Obesity is now recognized as a disease. This study revealed a novel role for pyruvate dehydrogenase kinase (PDK) in diet-induced hypertrophic obesity. Mice with global or adipose tissue-specific PDK2 deficiency were protected against diet-induced obesity. The weight of adipose tissues and the size of adipocytes were reduced. Adipocyte-specific PDK2 deficiency slightly increased insulin sensitivity in HFD-fed mice. In studies with 3T3-L1 preadipocytes, PDK2 and PDK1 expression was strongly increased during adipogenesis. Evidence was found for epigenetic induction of both PDK1 and PDK2. Gain- and loss-of-function studies with 3T3-L1 cells revealed a critical role for PDK1/2 in adipocyte differentiation and lipid accumulation. PDK1/2 induction during differentiation was also accompanied by increased expression of hypoxia-inducible factor-1α (HIF1α) and enhanced lactate production, both of which were absent in the context of PDK1/2 deficiency. Exogenous lactate supplementation increased the stability of HIF1α and promoted adipogenesis. PDK1/2 overexpression-mediated adipogenesis was abolished by HIF1α inhibition, suggesting a role for the PDK-lactate-HIF1α axis during adipogenesis. In human adipose tissue, the expression of PDK1/2 was positively correlated with that of the adipogenic marker PPARγ and inversely correlated with obesity. Similarly, PDK1/2 expression in mouse adipose tissue was decreased by chronic high-fat diet feeding. We conclude that PDK1 and 2 are novel regulators of adipogenesis that play critical roles in obesity.

肥胖现在被认为是一种疾病。这项研究揭示了丙酮酸脱氢酶激酶 (PDK) 在饮食诱导的肥大性肥胖中的新作用。全身或脂肪组织特异性 PDK2 缺乏的小鼠受到保护，不会因饮食引起的肥胖。脂肪组织的重量和脂肪细胞的大小减少。脂肪细胞特异性 PDK2 缺乏略微增加了 HFD 喂养小鼠的胰岛素敏感性。在 3T3-L1 前脂肪细胞的研究中，PDK2 和 PDK1 表达在脂肪生成过程中强烈增加。发现了 PDK1 和 PDK2 的表观遗传诱导的证据。对 3T3-L1 细胞的功能增益和功能丧失研究揭示了 PDK1/2 在脂肪细胞分化和脂质积累中的关键作用。分化过程中 PDK1/2 的诱导还伴随着缺氧诱导因子 1α (HIF1α) 的表达增加和乳酸产生的增加，这两者在 PDK1/2 缺乏的情况下都不存在。外源性乳酸补充剂增加了 HIF1α 的稳定性并促进了脂肪生成。PDK1/2 过表达介导的脂肪生成被 HIF1α 抑制所消除，这表明 PDK-乳酸-HIF1α 轴在脂肪生成过程中发挥作用。在人体脂肪组织中，PDK1/2 的表达与脂肪生成标志物 PPARγ 的表达呈正相关，与肥胖呈负相关。同样，小鼠脂肪组织中 PDK1/2 的表达因长期高脂饮食喂养而降低。我们得出结论，PDK1 和 2 是新的脂肪生成调节因子，在肥胖中起关键作用。在 PDK1/2 缺乏的情况下，这两者都不存在。外源性乳酸补充剂增加了 HIF1α 的稳定性并促进了脂肪生成。PDK1/2 过表达介导的脂肪生成被 HIF1α 抑制所消除，这表明 PDK-乳酸-HIF1α 轴在脂肪生成过程中发挥作用。在人体脂肪组织中，PDK1/2 的表达与脂肪生成标志物 PPARγ 的表达呈正相关，与肥胖呈负相关。同样，小鼠脂肪组织中 PDK1/2 的表达因长期高脂饮食喂养而降低。我们得出结论，PDK1 和 2 是新的脂肪生成调节因子，在肥胖中起关键作用。在 PDK1/2 缺乏的情况下，这两者都不存在。外源性乳酸补充剂增加了 HIF1α 的稳定性并促进了脂肪生成。PDK1/2 过表达介导的脂肪生成被 HIF1α 抑制所消除，这表明 PDK-乳酸-HIF1α 轴在脂肪生成过程中发挥作用。在人体脂肪组织中，PDK1/2 的表达与脂肪生成标志物 PPARγ 的表达呈正相关，与肥胖呈负相关。同样，小鼠脂肪组织中 PDK1/2 的表达因长期高脂饮食喂养而降低。我们得出结论，PDK1 和 2 是新的脂肪生成调节因子，在肥胖中起关键作用。PDK1/2 过表达介导的脂肪生成被 HIF1α 抑制所消除，这表明 PDK-乳酸-HIF1α 轴在脂肪生成过程中发挥作用。在人体脂肪组织中，PDK1/2 的表达与脂肪生成标志物 PPARγ 的表达呈正相关，与肥胖呈负相关。同样，小鼠脂肪组织中 PDK1/2 的表达因长期高脂饮食喂养而降低。我们得出结论，PDK1 和 2 是新的脂肪生成调节因子，在肥胖中起关键作用。PDK1/2 过表达介导的脂肪生成被 HIF1α 抑制所消除，这表明 PDK-乳酸-HIF1α 轴在脂肪生成过程中发挥作用。在人体脂肪组织中，PDK1/2 的表达与脂肪生成标志物 PPARγ 的表达呈正相关，与肥胖呈负相关。同样，小鼠脂肪组织中 PDK1/2 的表达因长期高脂饮食喂养而降低。我们得出结论，PDK1 和 2 是新的脂肪生成调节因子，在肥胖中起关键作用。慢性高脂饮食喂养降低了小鼠脂肪组织中 PDK1/2 的表达。我们得出结论，PDK1 和 2 是新的脂肪生成调节因子，在肥胖中起关键作用。慢性高脂饮食喂养降低了小鼠脂肪组织中 PDK1/2 的表达。我们得出结论，PDK1 和 2 是新的脂肪生成调节因子，在肥胖中起关键作用。