Muscular dystrophy is a progressively worsening and lethal disease, where accumulation of functionality-impairing fibrosis plays a key pathogenic role. Transforming growth factor-β1 (TGFβ1) is a central signaling molecule in the development of fibrosis in muscular dystrophic humans and mice. Inhibition of TGFβ1 has proven beneficial in mouse models of muscular dystrophy, but the global strategies of TGFβ1 inhibition produce significant detrimental side effects. Here, we investigated whether murine muscular dystrophy lesion-specific inhibition of TGFβ1 signaling by the targeted delivery of therapeutic decorin (a natural TGFβ inhibitor) by a vascular homing peptide CAR (CARSKNKDC) would reduce skeletal muscle fibrosis and pathology and increase functional characteristics of skeletal muscle. We demonstrate that CAR peptide homes to dystrophic lesions with specificity in two muscular dystrophy models. Recombinant fusion protein consisting of CAR peptide and decorin homes selectively to sites of skeletal muscle damage in mdxDBA2/J and gamma-sarcoglycan deficient DBA2/J mice. This targeted delivery reduced TGFβ1 signaling as demonstrated by reduced nuclear pSMAD staining. Three weeks of targeted decorin treatment decreased both membrane permeability and fibrosis and improved skeletal muscle function in comparison to control treatments in the mdxD2 mice. These results show that selective delivery of decorin to the sites of skeletal muscle damage attenuates the progression of murine muscular dystrophy.

中文翻译：

---

系统给药的归巢肽靶向营养不良性病变并提供转化生长因子-β (TGFβ) 抑制剂以减轻小鼠肌肉萎缩症的病理学

肌营养不良症是一种逐渐恶化和致命的疾病，其中损害功能的纤维化的积累起着关键的致病作用。转化生长因子-β1 (TGFβ1) 是肌营养不良人类和小鼠纤维化发展中的核心信号分子。已证明抑制 TGFβ1 对肌营养不良症小鼠模型有益，但抑制 TGFβ1 的全局策略会产生显着的有害副作用。在这里，我们研究了通过血管归巢肽 CAR（CARSKNKDC）靶向递送治疗性核心蛋白聚糖（一种天然 TGFβ 抑制剂）对 TGFβ1 信号传导的鼠类肌营养不良病变特异性抑制是否会减少骨骼肌纤维化和病理，并增加骨骼肌的功能特征。肌肉。我们证明了 CAR 肽在两种肌营养不良模型中具有特异性的营养不良性病变。由 CAR 肽和核心蛋白聚糖组成的重组融合蛋白选择性地定位于 mdxDBA2/J 和 γ-肌聚糖缺陷型 DBA2/J 小鼠的骨骼肌损伤部位。这种靶向递送减少了 TGFβ1 信号传导，正如核 pSMAD 染色减少所证明的那样。与 mdxD2 小鼠的对照治疗相比，三周的靶向核心蛋白聚糖治疗降低了膜通透性和纤维化，并改善了骨骼肌功能。这些结果表明，将核心蛋白聚糖选择性递送至骨骼肌损伤部位可减缓小鼠肌营养不良症的进展。由 CAR 肽和核心蛋白聚糖组成的重组融合蛋白选择性地定位于 mdxDBA2/J 和 γ-肌聚糖缺陷型 DBA2/J 小鼠的骨骼肌损伤部位。这种靶向递送减少了 TGFβ1 信号传导，正如核 pSMAD 染色减少所证明的那样。与 mdxD2 小鼠的对照治疗相比，三周的靶向核心蛋白聚糖治疗降低了膜通透性和纤维化，并改善了骨骼肌功能。这些结果表明，将核心蛋白聚糖选择性递送至骨骼肌损伤部位可减缓小鼠肌营养不良症的进展。由 CAR 肽和核心蛋白聚糖组成的重组融合蛋白选择性地定位于 mdxDBA2/J 和 γ-肌聚糖缺陷型 DBA2/J 小鼠的骨骼肌损伤部位。这种靶向递送减少了 TGFβ1 信号传导，正如核 pSMAD 染色减少所证明的那样。与 mdxD2 小鼠的对照治疗相比，三周的靶向核心蛋白聚糖治疗降低了膜通透性和纤维化，并改善了骨骼肌功能。这些结果表明，将核心蛋白聚糖选择性递送至骨骼肌损伤部位可减缓小鼠肌营养不良症的进展。与 mdxD2 小鼠的对照治疗相比，三周的靶向核心蛋白聚糖治疗降低了膜通透性和纤维化，并改善了骨骼肌功能。这些结果表明，将核心蛋白聚糖选择性递送至骨骼肌损伤部位可减缓小鼠肌营养不良症的进展。与 mdxD2 小鼠的对照治疗相比，三周的靶向核心蛋白聚糖治疗降低了膜通透性和纤维化，并改善了骨骼肌功能。这些结果表明，将核心蛋白聚糖选择性递送至骨骼肌损伤部位可减缓小鼠肌营养不良症的进展。