Genome-wide association studies (GWAS) have implicated the 1q22 gastric cancer risk locus in disease, but little is known about its underlying oncogenic functions. This study represents a systematic investigation of the biological significance and potential mechanism associated with the gastric cancer risk of SNP rs2075570(C>T) in 1q22 . We identified two functional germline variations (rs2049805-C and rs2974931-G) in an active enhancer in a 64.8 kb high-linkage disequilibrium block of rs2075570. The enhancer upregulated ubiquitin associated protein 2 like ( UBAP2L ) gene expression over a 960 kb distance by chromatin looping. Gastric cancer tissues expressed significantly higher levels of UBAP2L than was observed in the matched noncancerous tissues, and the UBAP2L expression was negatively correlated with patient survival. Downregulation of UBAP2L inhibited the proliferation and invasion of human gastric cancer cells in vitro and in a xenograft mouse model. Notably, the two mutant variations significantly enforced the enhancer activity and UBAP2L expression. In conclusion, this study revealed two causal variations in the 1q22 region using tag-SNP rs2075570 as a genetic marker. These variations may affect the occurrence and progression of gastric cancer by reinforcing the expression of the 1q22-Enh enhancer-regulated UBAP2L target gene. Implications: Our study provides an important clue of how noncoding germline variations contribute to gastric cancer, which gives a novel insight into understanding the genetic mechanism of gastric cancer.

中文翻译：

---

染色体 1q22 基因座中的可遗传变异通过改变染色质环和增加 UBAP2L 表达增加胃癌风险

全基因组关联研究 (GWAS) 已将 1q22 胃癌风险位点与疾病相关，但对其潜在的致癌功能知之甚少。本研究系统研究了 1q22 中 SNP rs2075570(C>T) 与胃癌风险相关的生物学意义和潜在机制。我们在 rs2075570 的 64.8 kb 高连锁不平衡块中的活性增强子中鉴定了两个功能性种系变异（rs2049805-C 和 rs2974931-G）。增强子通过染色质循环在 960 kb 距离上上调泛素相关蛋白 2 样 (UBAP2L) 基因表达。胃癌组织表达的 UBAP2L 水平显着高于在匹配的非癌组织中观察到的水平，并且 UBAP2L 表达与患者存活率呈负相关。在体外和异种移植小鼠模型中，UBAP2L 的下调抑制了人胃癌细胞的增殖和侵袭。值得注意的是，这两种突变变异显着增强了增强子的活性和 UBAP2L 的表达。总之，本研究使用标签-SNP rs2075570 作为遗传标记揭示了 1q22 区域的两个因果变异。这些变异可能通过增强 1q22-Enh 增强子调节的 UBAP2L 靶基因的表达来影响胃癌的发生和进展。启示：我们的研究为非编码种系变异如何导致胃癌提供了重要线索，这为了解胃癌的遗传机制提供了新的见解。这两种突变变异显着增强了增强子的活性和 UBAP2L 的表达。总之，本研究使用标签-SNP rs2075570 作为遗传标记揭示了 1q22 区域的两个因果变异。这些变异可能通过增强 1q22-Enh 增强子调节的 UBAP2L 靶基因的表达来影响胃癌的发生和进展。启示：我们的研究为非编码种系变异如何导致胃癌提供了重要线索，这为了解胃癌的遗传机制提供了新的见解。这两种突变变异显着增强了增强子的活性和 UBAP2L 的表达。总之，本研究使用标签-SNP rs2075570 作为遗传标记揭示了 1q22 区域的两个因果变异。这些变异可能通过增强 1q22-Enh 增强子调节的 UBAP2L 靶基因的表达来影响胃癌的发生和进展。启示：我们的研究为非编码种系变异如何导致胃癌提供了重要线索，这为了解胃癌的遗传机制提供了新的见解。这些变异可能通过增强 1q22-Enh 增强子调节的 UBAP2L 靶基因的表达来影响胃癌的发生和进展。启示：我们的研究为非编码种系变异如何导致胃癌提供了重要线索，这为了解胃癌的遗传机制提供了新的见解。这些变异可能通过增强 1q22-Enh 增强子调节的 UBAP2L 靶基因的表达来影响胃癌的发生和进展。启示：我们的研究为非编码种系变异如何导致胃癌提供了重要线索，这为了解胃癌的遗传机制提供了新的见解。