Exploitation of DNA repair defects has enabled major advances in treating specific cancers. Recent work discovered that the oncometabolite 2-hydroxyglutarate (2-HG), produced by neomorphic isocitrate dehydrogenase 1/2 (IDH1/2) mutations, confers a homology-directed repair (HDR) defect through 2-HG–induced histone hypermethylation masking HDR signaling. Here, we report that IDH1-mutant cancer cells are profoundly sensitive to the histone deacetylase inhibitor (HDACi) vorinostat, by further suppressing the residual HDR in 2-HG–producing cells. Vorinostat downregulates repair factors BRCA1 and RAD51 via disrupted E2F-factor regulation, causing increased DNA double-strand breaks, reduced DNA repair factor foci, and functional HDR deficiency even beyond 2-HG's effects. This results in greater cell death of IDH1-mutant cells and confers synergy with radiation and PARPi, both against cells in culture and patient-derived tumor xenografts. Our work identifies HDACi's utility against IDH1-mutant cancers, and presents IDH1/2 mutations as potential biomarkers to guide trials testing HDACi in gliomas and other malignancies. Implications: IDH1-mutant cells show profound vulnerability to HDACi treatment, alone and with PARPi and radiation, via HDR suppression, presenting IDH1/2 mutations as biomarkers for HDACi use in gliomas and other malignancies.

中文翻译：

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IDH1 突变癌症通过 DNA 修复的正交抑制对组蛋白脱乙酰酶抑制的脆弱性

DNA修复缺陷的开发使治疗特定癌症取得了重大进展。最近的研究发现，由异形异柠檬酸脱氢酶 1/2 (IDH1/2) 突变产生的致癌代谢物 2-羟基戊二酸 (2-HG) 通过 2-HG 诱导的组蛋白高甲基化掩盖 HDR 赋予同源定向修复 (HDR) 缺陷发信号。在这里，我们报告通过进一步抑制产生 2-HG 的细胞中残留的 HDR，IDH1 突变癌细胞对组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (HDACi) 伏立诺他高度敏感。Vorinostat 通过破坏 E2F 因子调节下调修复因子 BRCA1 和 RAD51，导致 DNA 双链断裂增加，DNA 修复因子灶减少，以及功能性 HDR 缺乏，甚至超过 2-HG 的影响。这导致 IDH1 突变细胞的更多细胞死亡，并赋予辐射和 PARPi 协同作用，无论是针对培养中的细胞还是针对患者来源的肿瘤异种移植物。我们的工作确定了 HDACi 对 IDH1 突变癌症的效用，并将 IDH1/2 突变作为潜在的生物标志物来指导在胶质瘤和其他恶性肿瘤中测试 HDACi 的试验。启示：IDH1 突变细胞通过 HDR 抑制显示出对 HDACi 治疗的严重脆弱性，单独和与 PARPi 和放射治疗，呈现 IDH1/2 突变作为 HDACi 在胶质瘤和其他恶性肿瘤中使用的生物标志物。并将 IDH1/2 突变作为潜在的生物标志物来指导在胶质瘤和其他恶性肿瘤中测试 HDACi 的试验。启示：IDH1 突变细胞通过 HDR 抑制显示出对 HDACi 治疗的严重脆弱性，单独和与 PARPi 和放射治疗，呈现 IDH1/2 突变作为 HDACi 在胶质瘤和其他恶性肿瘤中使用的生物标志物。并将 IDH1/2 突变作为潜在的生物标志物来指导在胶质瘤和其他恶性肿瘤中测试 HDACi 的试验。启示：IDH1 突变细胞通过 HDR 抑制显示出对 HDACi 治疗的严重脆弱性，单独和与 PARPi 和放射治疗，呈现 IDH1/2 突变作为 HDACi 在胶质瘤和其他恶性肿瘤中使用的生物标志物。