Abstract

Two commonly used methods for improving precision and power in clinical trials are stratified randomization and covariate adjustment. However, many trials do not fully capitalize on the combined precision gains from these two methods, which can lead to wasted resources in terms of sample size and trial duration. We derive consistency and asymptotic normality of model-robust estimators that combine these two methods, and show that these estimators can lead to substantial gains in precision and power. Our theorems cover a class of estimators that handle continuous, binary, and time-to-event outcomes; missing outcomes under the missing at random assumption are handled as well. For each estimator, we give a formula for a consistent variance estimator that is model-robust and that fully captures variance reductions from stratified randomization and covariate adjustment. Also, we give the first proof (to the best of our knowledge) of consistency and asymptotic normality of the Kaplan–Meier estimator under stratified randomization, and we derive its asymptotic variance. The above results also hold for the biased-coin covariate-adaptive design. We demonstrate our results using data from three trials of substance use disorder treatments, where the variance reduction due to stratified randomization and covariate adjustment ranges from 1% to 36%. Supplementary materials for this article, including a standardized description of the materials available for reproducing the work, are available as an online supplement.

摘要

提高临床试验精度和功效的两种常用方法是分层随机化和协变量调整。然而，许多试验并未充分利用这两种方法的综合精度增益，这可能导致样本量和试验持续时间方面的资源浪费。我们推导了结合这两种方法的模型稳健估计器的一致性和渐近正态性，并表明这些估计器可以带来精度和功效的显着增益。我们的定理涵盖了一类处理连续、二元和事件发生时间结果的估计器；随机缺失假设下的缺失结果也得到处理。对于每个估计量，我们给出了一个一致方差估计量的公式，该公式具有模型鲁棒性，并且完全捕获了分层随机化和协变量调整带来的方差减少。此外，我们（据我们所知）首次证明了分层随机化下 Kaplan-Meier 估计量的一致性和渐近正态性，并推导了其渐近方差。上述结果也适用于偏置硬币协变量自适应设计。我们使用三项物质使用障碍治疗试验的数据证明了我们的结果，其中分层随机化和协变量调整导致的方差减少范围为 1% 至 36%。本文的补充材料（包括可用于复制作品的材料的标准化描述）可作为在线补充材料获得。我们（据我们所知）给出了分层随机化下 Kaplan-Meier 估计量的一致性和渐近正态性的第一个证明，并推导了其渐近方差。上述结果也适用于偏置硬币协变量自适应设计。我们使用三项物质使用障碍治疗试验的数据证明了我们的结果，其中分层随机化和协变量调整导致的方差减少范围为 1% 至 36%。本文的补充材料（包括可用于复制作品的材料的标准化描述）可作为在线补充材料获得。我们（据我们所知）给出了分层随机化下 Kaplan-Meier 估计量的一致性和渐近正态性的第一个证明，并推导了其渐近方差。上述结果也适用于偏置硬币协变量自适应设计。我们使用三项物质使用障碍治疗试验的数据证明了我们的结果，其中分层随机化和协变量调整导致的方差减少范围为 1% 至 36%。本文的补充材料（包括可用于复制作品的材料的标准化描述）可作为在线补充材料获得。上述结果也适用于偏置硬币协变量自适应设计。我们使用三项物质使用障碍治疗试验的数据证明了我们的结果，其中分层随机化和协变量调整导致的方差减少范围为 1% 至 36%。本文的补充材料（包括可用于复制作品的材料的标准化描述）可作为在线补充材料获得。上述结果也适用于偏置硬币协变量自适应设计。我们使用三项物质使用障碍治疗试验的数据证明了我们的结果，其中分层随机化和协变量调整导致的方差减少范围为 1% 至 36%。本文的补充材料（包括可用于复制作品的材料的标准化描述）可作为在线补充材料获得。