We developed a Xrcc4^M61R separation of function mouse line to overcome the embryonic lethality of Xrcc4 deficient mice. XRCC4^M61R protein does not interact with Xlf, thus obliterating XRCC4-Xlf filament formation while preserving the ability to stabilize DNA Ligase IV. X4^M61R mice, which are DNA repair deficient, phenocopy the Nhej1-/- (known as Xlf -/-) setting with a minor impact on the development of the adaptive immune system. The core NHEJ DNA repair factor XRCC4 is therefore not mandatory for V(D)J recombination aside from its role in stabilizing DNA ligase IV. In contrast, Xrcc4^M61R mice crossed on Paxx-/-, Nhej1-/-, or Atm-/- backgrounds are severely immunocompromised, owing to aborted V(D)J recombination as in Xlf-Paxx and Xlf-Atm double KO settings. Furthermore, massive apoptosis of post-mitotic neurons causes embryonic lethality of Xrcc4^M61R -Nhej1-/- double mutants. These in vivo results reveal new functional interplays between XRCC4 and PAXX, ATM and Xlf in mouse development and provide new insights in the understanding of the clinical manifestations of human XRCC4 deficient condition, in particular its absence of immune deficiency.

中文翻译：

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XRCC4 突变小鼠（人类 X4 综合征模型）揭示了 Xlf、PAXX 和 ATM 在淋巴发育中的相互作用


我们开发了Xrcc4 ^M61R功能分离小鼠系，以克服 Xrcc4 缺陷小鼠的胚胎致死性。 XRCC4 ^M61R蛋白不与 Xlf 相互作用，从而消除 XRCC4-Xlf 丝形成，同时保留稳定 DNA 连接酶 IV 的能力。 DNA 修复缺陷的 X4 ^M61R小鼠表现出Nhej1-/- （称为Xlf -/-）设置，对适应性免疫系统的发育影响较小。因此，除了稳定 DNA 连接酶 IV 的作用外，核心 NHEJ DNA 修复因子 XRCC4 对于 V(D)J 重组并不是必需的。相比之下，在Paxx-/- 、 Nhej1-/-或Atm -/- 背景上杂交的Xrcc4 ^M61R小鼠由于在Xlf-Paxx和Xlf-Atm双 KO 设置中中止 V(D)J 重组而严重免疫受损。此外，有丝分裂后神经元的大量凋亡导致Xrcc4 ^M61R - Nhej1-/-双突变体的胚胎致死。这些体内结果揭示了 XRCC4 与 PAXX、ATM 和 Xlf 在小鼠发育中新的功能相互作用，并为理解人类XRCC4缺陷性疾病的临床表现，特别是其不存在免疫缺陷的临床表现提供了新的见解。