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Chemoproteomics Enabled Discovery of Selective Probes for NuA4 Factor BRD8
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2021-09-13 , DOI: 10.1021/acschembio.1c00256 David Remillard 1, 2 , Nikolas A Savage 1 , Alexia T Kedves 1 , Joshiawa Paulk 1 , Xin Chen 1 , Francisco J Garcia 1 , Michael J Romanowski 1 , Patricia A Horton 1 , Jason Murphy 1 , Markus Schirle 1 , Edmund M Harrington 1 , Matthew B Maxwell 1 , Helen Trinh Pham 1 , Igor Maksimovic 1 , Jason R Thomas 1 , William C Forrester 1
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2021-09-13 , DOI: 10.1021/acschembio.1c00256 David Remillard 1, 2 , Nikolas A Savage 1 , Alexia T Kedves 1 , Joshiawa Paulk 1 , Xin Chen 1 , Francisco J Garcia 1 , Michael J Romanowski 1 , Patricia A Horton 1 , Jason Murphy 1 , Markus Schirle 1 , Edmund M Harrington 1 , Matthew B Maxwell 1 , Helen Trinh Pham 1 , Igor Maksimovic 1 , Jason R Thomas 1 , William C Forrester 1
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Bromodomain-containing proteins frequently reside in multisubunit chromatin complexes with tissue or cell state-specific compositions. Recent studies have revealed tumor-specific dependencies on the BAF complex bromodomain subunit BRD9 that are a result of recurrent mutations afflicting the structure and composition of associated complex members. To enable the study of ligand engaged complex assemblies, we established a chemoproteomics approach using a functionalized derivative of the BRD9 ligand BI-9564 as an affinity matrix. Unexpectedly, in addition to known interactions with BRD9 and associated BAF complex proteins, we identify a previously unreported interaction with members of the NuA4 complex through the bromodomain-containing subunit BRD8. We apply this finding, alongside a homology-model-guided design, to develop chemical biology approaches for the study of BRD8 inhibition and to arrive at first-in-class selective and cellularly active probes for BRD8. These tools will empower further pharmacological studies of BRD9 and BRD8 within respective BAF and NuA4 complexes.
中文翻译：
化学蛋白质组学能够发现 NuA4 因子 BRD8 的选择性探针
含溴结构域的蛋白质经常存在于具有组织或细胞状态特异性成分的多亚基染色质复合物中。最近的研究揭示了 BAF 复合物溴结构域亚基 BRD9 的肿瘤特异性依赖性，这是影响相关复合物成员结构和组成的反复突变的结果。为了能够研究配体参与的复杂组装，我们建立了一种化学蛋白质组学方法，使用 BRD9 配体 BI-9564 的功能化衍生物作为亲和基质。出乎意料的是，除了与 BRD9 和相关 BAF 复合物蛋白的已知相互作用外，我们还通过含溴结构域的亚基 BRD8 确定了与 NuA4 复合物成员的先前未报道的相互作用。我们将这一发现与同源模型引导设计一起应用，开发用于研究 BRD8 抑制的化学生物学方法，并开发出一流的 BRD8 选择性和细胞活性探针。这些工具将有助于在各自的 BAF 和 NuA4 复合物中对 BRD9 和 BRD8 进行进一步的药理学研究。
更新日期：2021-11-19
中文翻译：
化学蛋白质组学能够发现 NuA4 因子 BRD8 的选择性探针
含溴结构域的蛋白质经常存在于具有组织或细胞状态特异性成分的多亚基染色质复合物中。最近的研究揭示了 BAF 复合物溴结构域亚基 BRD9 的肿瘤特异性依赖性，这是影响相关复合物成员结构和组成的反复突变的结果。为了能够研究配体参与的复杂组装，我们建立了一种化学蛋白质组学方法，使用 BRD9 配体 BI-9564 的功能化衍生物作为亲和基质。出乎意料的是，除了与 BRD9 和相关 BAF 复合物蛋白的已知相互作用外，我们还通过含溴结构域的亚基 BRD8 确定了与 NuA4 复合物成员的先前未报道的相互作用。我们将这一发现与同源模型引导设计一起应用，开发用于研究 BRD8 抑制的化学生物学方法，并开发出一流的 BRD8 选择性和细胞活性探针。这些工具将有助于在各自的 BAF 和 NuA4 复合物中对 BRD9 和 BRD8 进行进一步的药理学研究。
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