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Design, synthesis and evaluation of tryptophan analogues as tool compounds to study IDO1 activity
RSC Chemical Biology ( IF 4.2 ) Pub Date : 2021-09-13 , DOI: 10.1039/d0cb00209g Nicholas J Cundy 1 , Roseanna K Hare 2 , Tina Tang 3 , Andrew G Leach 4 , Thomas A Jowitt 5 , Omar Qureshi 3 , John Gordon 3 , Nicholas M Barnes 3, 6 , Catherine A Brady 3, 6 , Emma L Raven 7 , Richard S Grainger 1 , Sam Butterworth 4
RSC Chemical Biology ( IF 4.2 ) Pub Date : 2021-09-13 , DOI: 10.1039/d0cb00209g Nicholas J Cundy 1 , Roseanna K Hare 2 , Tina Tang 3 , Andrew G Leach 4 , Thomas A Jowitt 5 , Omar Qureshi 3 , John Gordon 3 , Nicholas M Barnes 3, 6 , Catherine A Brady 3, 6 , Emma L Raven 7 , Richard S Grainger 1 , Sam Butterworth 4
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The metabolism of L-tryptophan to N-formyl-L-kynurenine by indoleamine-2,3-dioxygenase 1 (IDO1) is thought to play a critical role in tumour-mediated immune suppression. Whilst there has been significant progress in elucidating the overall enzymatic mechanism of IDO1 and related enzymes, key aspects of the catalytic cycle remain poorly understood. Here we report the design, synthesis and biological evaluation of a series of tryptophan analogues which have the potential to intercept putative intermediates in the metabolism of 1 by IDO1. Functionally-relevant binding to IDO1 was demonstrated through enzymatic inhibition, however no IDO1-mediated metabolism of these compounds was observed. Subsequent Tm-shift analysis shows the most active compound, 17, exhibits a distinct profile from known competitive IDO1 inhibitors, with docking studies supporting the hypothesis that 17 may bind at the recently-discovered Si site. These findings provide a start-point for development of further mechanistic probes and more potent tryptophan-based IDO1 inhibitors.
中文翻译：
色氨酸类似物的设计、合成和评估作为研究 IDO1 活性的工具化合物
L-色氨酸通过吲哚胺-2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 代谢为N-甲酰基-L-犬尿氨酸被认为在肿瘤介导的免疫抑制中发挥着关键作用。虽然在阐明 IDO1 和相关酶的整体酶促机制方面取得了重大进展，但催化循环的关键方面仍然知之甚少。在这里，我们报告了一系列色氨酸类似物的设计、合成和生物学评价，这些类似物有潜力拦截 IDO1 1代谢中的假定中间体。通过酶抑制证明了与 IDO1 的功能相关结合，但没有观察到这些化合物的 IDO1 介导的代谢。随后的T m转变分析显示，最活跃的化合物17表现出与已知的竞争性 IDO1 抑制剂不同的特征，对接研究支持17可能与最近发现的 S 位点结合的假设。这些发现为开发进一步的机制探针和更有效的基于色氨酸的 IDO1 抑制剂提供了起点。
更新日期：2021-09-13
中文翻译：
色氨酸类似物的设计、合成和评估作为研究 IDO1 活性的工具化合物
L-色氨酸通过吲哚胺-2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 代谢为N-甲酰基-L-犬尿氨酸被认为在肿瘤介导的免疫抑制中发挥着关键作用。虽然在阐明 IDO1 和相关酶的整体酶促机制方面取得了重大进展，但催化循环的关键方面仍然知之甚少。在这里，我们报告了一系列色氨酸类似物的设计、合成和生物学评价，这些类似物有潜力拦截 IDO1 1代谢中的假定中间体。通过酶抑制证明了与 IDO1 的功能相关结合，但没有观察到这些化合物的 IDO1 介导的代谢。随后的T m转变分析显示，最活跃的化合物17表现出与已知的竞争性 IDO1 抑制剂不同的特征，对接研究支持17可能与最近发现的 S 位点结合的假设。这些发现为开发进一步的机制探针和更有效的基于色氨酸的 IDO1 抑制剂提供了起点。
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