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Naturally Occurring Genetic Variants in the Oxytocin Receptor Alter Receptor Signaling Profiles
ACS Pharmacology & Translational Science ( IF 4.9 ) Pub Date : 2021-09-08 , DOI: 10.1021/acsptsci.1c00095 Manasi Malik 1 , Michael D Ward 2 , Yingye Fang 3 , Justin R Porter 2 , Maxwell I Zimmerman 2 , Thomas Koelblen 4 , Michelle Roh 1 , Antonina I Frolova 1 , Thomas P Burris 4 , Gregory R Bowman 2 , Princess I Imoukhuede 3 , Sarah K England 1
ACS Pharmacology & Translational Science ( IF 4.9 ) Pub Date : 2021-09-08 , DOI: 10.1021/acsptsci.1c00095 Manasi Malik 1 , Michael D Ward 2 , Yingye Fang 3 , Justin R Porter 2 , Maxwell I Zimmerman 2 , Thomas Koelblen 4 , Michelle Roh 1 , Antonina I Frolova 1 , Thomas P Burris 4 , Gregory R Bowman 2 , Princess I Imoukhuede 3 , Sarah K England 1
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The hormone oxytocin is commonly administered during childbirth to initiate and strengthen uterine contractions and prevent postpartum hemorrhage. However, patients have wide variation in the oxytocin dose required for a clinical response. To begin to uncover the mechanisms underlying this variability, we screened the 11 most prevalent missense genetic variants in the oxytocin receptor (OXTR) gene. We found that five variants, V45L, P108A, L206V, V281M, and E339K, significantly altered oxytocin-induced Ca2+ signaling or β-arrestin recruitment and proceeded to assess the effects of these variants on OXTR trafficking to the cell membrane, desensitization, and internalization. The variants P108A and L206V increased OXTR localization to the cell membrane, whereas V281M and E339K caused OXTR to be retained inside the cell. We examined how the variants altered the balance between OXTR activation and desensitization, which is critical for appropriate oxytocin dosing. The E339K variant impaired OXTR activation, internalization, and desensitization to roughly equal extents. In contrast, V281M decreased OXTR activation but had no effect on internalization and desensitization. V45L and P108A did not alter OXTR activation but did impair β-arrestin recruitment, internalization, and desensitization. Molecular dynamics simulations predicted that V45L and P108A prevent extension of the first intracellular loop of OXTR, thus inhibiting β-arrestin binding. Overall, our data suggest mechanisms by which OXTR genetic variants could alter clinical response to oxytocin.
中文翻译：
催产素受体中自然发生的遗传变异改变受体信号分布
催产素通常在分娩期间使用，以启动和加强子宫收缩并预防产后出血。然而，患者对临床反应所需的催产素剂量有很大差异。为了开始揭示这种变异背后的机制，我们筛选了催产素受体 ( OXTR ) 基因中 11 种最普遍的错义遗传变异。我们发现五种变体 V45L、P108A、L206V、V281M 和 E339K 显着改变了催产素诱导的 Ca 2+信号传导或 β-抑制蛋白募集，并继续评估这些变体对 OXTR 运输到细胞膜、脱敏和内化的影响。变体 P108A 和 L206V 增加了 OXTR 对细胞膜的定位，而 V281M 和 E339K 导致 OXTR 保留在细胞内。我们检查了变体如何改变 OXTR 激活和脱敏之间的平衡，这对于适当的催产素剂量至关重要。E339K 变体对 OXTR 激活、内化和脱敏的损害程度大致相同。相比之下，V281M 降低了 OXTR 激活，但对内化和脱敏没有影响。V45L 和 P108A 不会改变 OXTR 的激活，但会损害 β-arrestin 的募集、内化和脱敏。分子动力学模拟预测 V45L 和 P108A 阻止 OXTR 的第一个细胞内环的延伸，从而抑制 β-arrestin 结合。总体而言，我们的数据表明了机制OXTR基因变异可以改变对催产素的临床反应。
更新日期：2021-10-08
中文翻译：
催产素受体中自然发生的遗传变异改变受体信号分布
催产素通常在分娩期间使用，以启动和加强子宫收缩并预防产后出血。然而，患者对临床反应所需的催产素剂量有很大差异。为了开始揭示这种变异背后的机制，我们筛选了催产素受体 ( OXTR ) 基因中 11 种最普遍的错义遗传变异。我们发现五种变体 V45L、P108A、L206V、V281M 和 E339K 显着改变了催产素诱导的 Ca 2+信号传导或 β-抑制蛋白募集，并继续评估这些变体对 OXTR 运输到细胞膜、脱敏和内化的影响。变体 P108A 和 L206V 增加了 OXTR 对细胞膜的定位，而 V281M 和 E339K 导致 OXTR 保留在细胞内。我们检查了变体如何改变 OXTR 激活和脱敏之间的平衡，这对于适当的催产素剂量至关重要。E339K 变体对 OXTR 激活、内化和脱敏的损害程度大致相同。相比之下，V281M 降低了 OXTR 激活，但对内化和脱敏没有影响。V45L 和 P108A 不会改变 OXTR 的激活，但会损害 β-arrestin 的募集、内化和脱敏。分子动力学模拟预测 V45L 和 P108A 阻止 OXTR 的第一个细胞内环的延伸，从而抑制 β-arrestin 结合。总体而言，我们的数据表明了机制OXTR基因变异可以改变对催产素的临床反应。
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