Malignant adenomyoepithelioma (AME) of the breast is an exceptionally rare form of breast cancer, with a significant metastatic potential. Chemotherapy has been used in the management of advanced AME patients, however the majority of treatments are not effective. Recent studies report recurrent mutations in the HRAS Q61 hotspot in small series of AMEs, but there are no preclinical or clinical data showing H-Ras protein as a potential therapeutic target in malignant AMEs. We performed targeted sequencing of tumours’ samples from new series of 13 AMEs, including 9 benign and 4 malignant forms. Samples from the breast tumour and the matched axillary metastasis of one malignant HRAS mutated AME were engrafted and two patient-derived xenografts (PDX) were established that reproduced the typical AME morphology. The metastasis-derived PDX was treated in vivo by different chemotherapies and a combination of MEK and BRAF inhibitors (trametinib and dabrafenib). All malignant AMEs presented a recurrent mutation in the HRAS G13R or G12S hotspot. Mutation of PIK3CA were found in both benign and malignant AMEs, while AKT1 mutations were restricted to benign AMEs. Treatment of the PDX by the MEK inhibitor trametinib, resulted in a marked anti-tumor activity, in contrast to the BRAF inhibitor and the different chemotherapies that were ineffective. Overall, these findings further expand on the genetic features of AMEs and suggest that patients carrying advanced HRAS-mutated AMEs could potentially be treated with MEK inhibitors.

中文翻译：

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HRAS 是恶性化学耐药性乳腺腺肌上皮瘤的治疗靶点

乳腺恶性腺肌上皮瘤 (AME) 是一种极为罕见的乳腺癌形式，具有显着的转移潜力。化疗已用于治疗晚期 AME 患者，但大多数治疗无效。最近的研究报告了小系列 AME 中 HRAS Q61 热点的反复突变，但没有临床前或临床数据显示 H-Ras 蛋白作为恶性 AME 的潜在治疗靶点。我们对来自新系列 13 种 AME 的肿瘤样本进行了靶向测序，其中包括 9 种良性和 4 种恶性形式。移植来自乳腺肿瘤的样本和一种恶性 HRAS 突变的 AME 的匹配腋窝转移，并建立了两种患者来源的异种移植物 (PDX)，它们再现了典型的 AME 形态。通过不同的化学疗法以及 MEK 和 BRAF 抑制剂（曲美替尼和达拉非尼）的组合在体内治疗转移来源的 PDX。所有恶性 AME 均在 HRAS G13R 或 G12S 热点中出现复发性突变。在良性和恶性 AME 中都发现了 PIK3CA 的突变，而 AKT1 突变仅限于良性 AME。与 BRAF 抑制剂和无效的不同化学疗法相比，MEK 抑制剂曲美替尼对 PDX 的治疗产生了显着的抗肿瘤活性。总体而言，这些发现进一步扩展了 AME 的遗传特征，并表明携带晚期 HRAS 突变的 AME 的患者可能会接受 MEK 抑制剂治疗。所有恶性 AME 均在 HRAS G13R 或 G12S 热点中出现复发性突变。在良性和恶性 AME 中都发现了 PIK3CA 的突变，而 AKT1 突变仅限于良性 AME。与 BRAF 抑制剂和无效的不同化学疗法相比，MEK 抑制剂曲美替尼对 PDX 的治疗产生了显着的抗肿瘤活性。总体而言，这些发现进一步扩展了 AME 的遗传特征，并表明携带晚期 HRAS 突变的 AME 的患者可能会接受 MEK 抑制剂治疗。所有恶性 AME 均在 HRAS G13R 或 G12S 热点中出现复发性突变。在良性和恶性 AME 中都发现了 PIK3CA 的突变，而 AKT1 突变仅限于良性 AME。与 BRAF 抑制剂和无效的不同化学疗法相比，MEK 抑制剂曲美替尼对 PDX 的治疗产生了显着的抗肿瘤活性。总体而言，这些发现进一步扩展了 AME 的遗传特征，并表明携带晚期 HRAS 突变的 AME 的患者可能会接受 MEK 抑制剂治疗。与 BRAF 抑制剂和无效的不同化学疗法相反。总体而言，这些发现进一步扩展了 AME 的遗传特征，并表明携带晚期 HRAS 突变的 AME 的患者可能会接受 MEK 抑制剂治疗。与 BRAF 抑制剂和无效的不同化学疗法相反。总体而言，这些发现进一步扩展了 AME 的遗传特征，并表明携带晚期 HRAS 突变的 AME 的患者可能会接受 MEK 抑制剂治疗。