Clinical management of auditory synaptopathies like other genetic hearing disorders is currently limited to the use of hearing aids or cochlear implants. However, future gene therapy promises restoration of hearing in selected forms of monogenic hearing impairment, in which cochlear morphology is preserved over a time window that enables intervention. This includes non-syndromic autosomal recessive hearing impairment DFNB93, caused by defects in the CABP2 gene. Calcium-binding protein 2 (CaBP2) is a potent modulator of inner hair cell (IHC) voltage-gated calcium channels CaV1.3. Based on disease modeling in Cabp2-/- mice, DFNB93 hearing impairment has been ascribed to enhanced steady-state inactivation of IHC CaV1.3 channels, effectively limiting their availability to trigger synaptic transmission. This, however, does not seem to interfere with cochlear development and does not cause early degeneration of hair cells or their synapses. Here, we studied the potential of a gene therapeutic approach for the treatment of DFNB93. We used AAV2/1 and AAV-PHP.eB viral vectors to deliver the Cabp2 coding sequence into IHCs of early postnatal Cabp2-/- mice and assessed the level of restoration of hair cell function and hearing. Combining in vitro and in vivo approaches, we observed high transduction efficiency, and restoration of IHC CaV1.3 function resulting in improved hearing of Cabp2-/- mice. These preclinical results prove the feasibility of DFNB93 gene therapy.

中文翻译：

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Cbp2 基因疗法在 DFNB93 小鼠模型中恢复内毛细胞钙电流并改善听力。

像其他遗传性听力障碍一样，听觉突触病的临床管理目前仅限于使用助听器或人工耳蜗。然而，未来的基因治疗有望在选定形式的单基因听力障碍中恢复听力，其中耳蜗形态在能够进行干预的时间窗口内得以保留。这包括由 CABP2 基因缺陷引起的非综合征型常染色体隐性听力障碍 DFNB93。钙结合蛋白 2 (CaBP2) 是内毛细胞 (IHC) 电压门控钙通道 CaV1.3 的有效调节剂。基于 Cbp2-/- 小鼠的疾病模型，DFNB93 听力障碍归因于 IHC CaV1.3 通道增强的稳态失活，有效地限制了它们触发突触传递的可用性。然而，这 似乎不会干扰耳蜗发育，也不会导致毛细胞或其突触的早期退化。在这里，我们研究了基因治疗方法治疗 DFNB93 的潜力。我们使用 AAV2/1 和 AAV-PHP.eB 病毒载体将 Cbp2 编码序列传递到出生后早期 Cbp2-/- 小鼠的 IHC 中，并评估了毛细胞功能和听力的恢复水平。结合体外和体内方法，我们观察到高转导效率和 IHC CaV1.3 功能的恢复，从而改善了 Cbp2-/- 小鼠的听力。这些临床前结果证明了 DFNB93 基因治疗的可行性。我们使用 AAV2/1 和 AAV-PHP.eB 病毒载体将 Cbp2 编码序列传递到出生后早期 Cbp2-/- 小鼠的 IHC 中，并评估了毛细胞功能和听力的恢复水平。结合体外和体内方法，我们观察到高转导效率和 IHC CaV1.3 功能的恢复，从而改善了 Cbp2-/- 小鼠的听力。这些临床前结果证明了 DFNB93 基因治疗的可行性。我们使用 AAV2/1 和 AAV-PHP.eB 病毒载体将 Cbp2 编码序列传递到出生后早期 Cbp2-/- 小鼠的 IHC 中，并评估了毛细胞功能和听力的恢复水平。结合体外和体内方法，我们观察到高转导效率和 IHC CaV1.3 功能的恢复，从而改善了 Cbp2-/- 小鼠的听力。这些临床前结果证明了 DFNB93 基因治疗的可行性。