Inactivation of p53 is present in almost every tumor, and hence, p53-reactivation strategies are an important aspect of cancer therapy. Common mechanisms for p53 loss in cancer include expression of p53-negative regulators such as MDM2, which mediate the degradation of wildtype p53 (p53α), and inactivating mutations in the TP53 gene. Currently, approaches to overcome p53 deficiency in these cancers are limited. Here, using non-small cell lung cancer and glioblastoma multiforme cell line models, we show that two alternatively spliced, functional truncated isoforms of p53 (p53β and p53γ, comprising exons 1 to 9β or 9γ, respectively) and that lack the C-terminal MDM2-binding domain have markedly reduced susceptibility to MDM2-mediated degradation but are highly susceptible to nonsense-mediated decay (NMD), a regulator of aberrant mRNA stability. In cancer cells harboring MDM2 overexpression or TP53 mutations downstream of exon 9, NMD inhibition markedly upregulates p53β and p53γ and restores activation of the p53 pathway. Consistent with p53 pathway activation, NMD inhibition induces tumor suppressive activities such as apoptosis, reduced cell viability, and enhanced tumor radiosensitivity, in a relatively p53-dependent manner. In addition, NMD inhibition also inhibits tumor growth in a MDM2-overexpressing xenograft tumor model. These results identify NMD inhibition as a novel therapeutic strategy for restoration of p53 function in p53-deficient tumors bearing MDM2 overexpression or p53 mutations downstream of exon 9, subgroups that comprise approximately 6% of all cancers.

中文翻译：

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抑制无义介导的衰变可挽救 p53β/γ 同种型的表达，并在 MDM2 过表达和选择的 p53 突变癌症中激活 p53 通路。

p53 的失活几乎存在于每个肿瘤中，因此，p53 再激活策略是癌症治疗的一个重要方面。癌症中 p53 丢失的常见机制包括 p53 阴性调节因子的表达，例如 MDM2，其介导野生型 p53 (p53α) 的降解，以及使 TP53 基因中的突变失活。目前，克服这些癌症中 p53 缺陷的方法是有限的。在这里，我们使用非小细胞肺癌和多形性胶质母细胞瘤细胞系模型，展示了 p53 的两种选择性剪接、功能性截短同种型（p53β 和 p53γ，分别包含外显子 1 到 9β 或 9γ）并且缺乏 C 端MDM2 结合域对 MDM2 介导的降解的敏感性显着降低，但对无义介导的衰变 (NMD) 高度敏感，NMD 是异常 mRNA 稳定性的调节剂。在外显子 9 下游携带 MDM2 过表达或 TP53 突变的癌细胞中，NMD 抑制显着上调 p53β 和 p53γ 并恢复 p53 通路的激活。与 p53 通路激活一致，NMD 抑制以相对 p53 依赖性方式诱导肿瘤抑制活性，例如细胞凋亡、细胞活力降低和肿瘤放射敏感性增强。此外，在过表达 MDM2 的异种移植肿瘤模型中，NMD 抑制也抑制肿瘤生长。这些结果表明，NMD 抑制是一种新的治疗策略，可用于在外显子 9 下游携带 MDM2 过表达或 p53 突变的 p53 缺陷肿瘤中恢复 p53 功能，这些亚组约占所有癌症的 6%。NMD 抑制显着上调 p53β 和 p53γ 并恢复 p53 通路的激活。与 p53 通路激活一致，NMD 抑制以相对 p53 依赖性方式诱导肿瘤抑制活性，例如细胞凋亡、细胞活力降低和肿瘤放射敏感性增强。此外，在过表达 MDM2 的异种移植肿瘤模型中，NMD 抑制也抑制肿瘤生长。这些结果表明，NMD 抑制是一种新的治疗策略，可用于在外显子 9 下游携带 MDM2 过表达或 p53 突变的 p53 缺陷肿瘤中恢复 p53 功能，这些亚组约占所有癌症的 6%。NMD 抑制显着上调 p53β 和 p53γ 并恢复 p53 通路的激活。与 p53 通路激活一致，NMD 抑制以相对 p53 依赖性方式诱导肿瘤抑制活性，例如细胞凋亡、细胞活力降低和肿瘤放射敏感性增强。此外，在过表达 MDM2 的异种移植肿瘤模型中，NMD 抑制也抑制肿瘤生长。这些结果表明，NMD 抑制是一种新的治疗策略，可用于在外显子 9 下游携带 MDM2 过表达或 p53 突变的 p53 缺陷肿瘤中恢复 p53 功能，这些亚组约占所有癌症的 6%。并以相对 p53 依赖性方式增强肿瘤放射敏感性。此外，在过表达 MDM2 的异种移植肿瘤模型中，NMD 抑制也抑制肿瘤生长。这些结果表明，NMD 抑制是一种新的治疗策略，可用于在外显子 9 下游携带 MDM2 过表达或 p53 突变的 p53 缺陷肿瘤中恢复 p53 功能，这些亚组约占所有癌症的 6%。并以相对 p53 依赖性方式增强肿瘤放射敏感性。此外，在过表达 MDM2 的异种移植肿瘤模型中，NMD 抑制也抑制肿瘤生长。这些结果表明，NMD 抑制是一种新的治疗策略，可用于在外显子 9 下游携带 MDM2 过表达或 p53 突变的 p53 缺陷肿瘤中恢复 p53 功能，这些亚组约占所有癌症的 6%。