The TβRII∆k-fib transgenic (TG) mouse model of scleroderma replicates key fibrotic and vasculopathic complications of systemic sclerosis through fibroblast-directed upregulation of TGFβ signalling. We have examined peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) pathway perturbation in this model and explored the impact of the pan-PPAR agonist lanifibranor on the cardiorespiratory phenotype. PPAR pathway gene and protein expression differences from TG and WT sex-matched littermate mice were determined at baseline and following administration of one of two doses of lanifibranor (30 mg/kg or 100 mg/kg) or vehicle administered by daily oral gavage up to 4 weeks. The prevention of bleomycin-induced lung fibrosis and SU5416-induced pulmonary hypertension by lanifibranor was explored. Gene expression data were consistent with the downregulation of the PPAR pathway in the TβRII∆k-fib mouse model. TG mice treated with high-dose lanifibranor demonstrated significant protection from lung fibrosis after bleomycin and from right ventricular hypertrophy following induction of pulmonary hypertension by SU5416, despite no significant change in right ventricular systolic pressure. In the TβRII∆k-fib mouse strain, treatment with 100 mg/kg lanifibranor reduces the development of lung fibrosis and right ventricular hypertrophy induced by bleomycin or SU5416, respectively. Reduced PPAR activity may contribute to the exaggerated fibroproliferative response to tissue injury in this transgenic model of scleroderma and its pulmonary complications.

中文翻译：

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pan-PPAR 激动剂 lanifibranor 可减少系统性硬化症转基因小鼠模型中肺纤维化的发展并减轻心肺症状

TβRIIΔk-fib 转基因 (TG) 硬皮病小鼠模型通过成纤维细胞定向上调 TGFβ 信号传导复制系统性硬化症的关键纤维化和血管病变并发症。我们检查了该模型中过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 通路的扰动，并探讨了 pan-PPAR 激动剂兰尼弗拉诺对心肺表型的影响。TG 和 WT 性别匹配的同窝小鼠的 PPAR 通路基因和蛋白质表达差异在基线和通过每日口服强饲法给予两种剂量的拉尼布诺（30 毫克/千克或 100 毫克/千克）或载体中的一种后测定4周。探讨了lanifibranor对博莱霉素诱导的肺纤维化和SU5416诱导的肺动脉高压的预防作用。基因表达数据与 TβRIIΔk-fib 小鼠模型中 PPAR 途径的下调一致。尽管右心室收缩压没有显着变化，但用高剂量拉尼弗拉诺治疗的 TG 小鼠在博来霉素后显示出对肺纤维化的显着保护作用，以及在 SU5416 诱导肺动脉高压后对右心室肥大的保护作用。在 TβRIIΔk-fib 小鼠品系中，用 100 mg/kg lanifibranor 治疗可分别减少博来霉素或 SU5416 诱导的肺纤维化和右心室肥大的发展。在这种硬皮病的转基因模型及其肺部并发症中，降低的 PPAR 活性可能导致对组织损伤的过度纤维增殖反应。尽管右心室收缩压没有显着变化，但用高剂量拉尼弗拉诺治疗的 TG 小鼠在博来霉素后显示出对肺纤维化的显着保护作用，以及在 SU5416 诱导肺动脉高压后对右心室肥大的保护作用。在 TβRIIΔk-fib 小鼠品系中，用 100 mg/kg lanifibranor 治疗可分别减少博来霉素或 SU5416 诱导的肺纤维化和右心室肥大的发展。在这种硬皮病的转基因模型及其肺部并发症中，降低的 PPAR 活性可能导致对组织损伤的过度纤维增殖反应。尽管右心室收缩压没有显着变化，但用高剂量拉尼弗拉诺治疗的 TG 小鼠在博来霉素后显示出对肺纤维化的显着保护作用，以及在 SU5416 诱导肺动脉高压后对右心室肥大的保护作用。在 TβRIIΔk-fib 小鼠品系中，用 100 mg/kg lanifibranor 治疗可分别减少博来霉素或 SU5416 诱导的肺纤维化和右心室肥大的发展。在这种硬皮病的转基因模型及其肺部并发症中，降低的 PPAR 活性可能导致对组织损伤的过度纤维增殖反应。尽管右心室收缩压没有显着变化。在 TβRIIΔk-fib 小鼠品系中，用 100 mg/kg lanifibranor 治疗可分别减少博来霉素或 SU5416 诱导的肺纤维化和右心室肥大的发展。在这种硬皮病的转基因模型及其肺部并发症中，降低的 PPAR 活性可能导致对组织损伤的过度纤维增殖反应。尽管右心室收缩压没有显着变化。在 TβRIIΔk-fib 小鼠品系中，用 100 mg/kg lanifibranor 治疗可分别减少博来霉素或 SU5416 诱导的肺纤维化和右心室肥大的发展。在这种硬皮病的转基因模型及其肺部并发症中，降低的 PPAR 活性可能导致对组织损伤的过度纤维增殖反应。