Developing strategies to inflame tumors is critical for increasing response to immunotherapy. Here, we report that low-dose radiotherapy (LDRT) of murine tumors promotes T-cell infiltration and enables responsiveness to combinatorial immunotherapy in an IFN-dependent manner. Treatment efficacy relied upon mobilizing both adaptive and innate immunity and depended on both cytotoxic CD4+ and CD8+ T cells. LDRT elicited predominantly CD4+ cells with features of exhausted effector cytotoxic cells, with a subset expressing NKG2D and exhibiting proliferative capacity, as well as a unique subset of activated dendritic cells expressing the NKG2D ligand RAE1. We translated these findings to a phase I clinical trial administering LDRT, low-dose cyclophosphamide, and immune checkpoint blockade to patients with immune-desert tumors. In responsive patients, the combinatorial treatment triggered T-cell infiltration, predominantly of CD4+ cells with Th1 signatures. Our data support the rational combination of LDRT with immunotherapy for effectively treating low T cell–infiltrated tumors. Significance: Low-dose radiation reprogrammed the tumor microenvironment of tumors with scarce immune infiltration and together with immunotherapy induced simultaneous mobilization of innate and adaptive immunity, predominantly CD4+ effector T cells, to achieve tumor control dependent on NKG2D. The combination induced important responses in patients with metastatic immune-cold tumors. This article is highlighted in the In This Issue feature, [p. 1][1] [1]: /lookup/volpage/12/1?iss=1

中文翻译：

---

低剂量放疗逆转肿瘤免疫荒漠化和免疫治疗耐药

制定使肿瘤发炎的策略对于增加对免疫疗法的反应至关重要。在这里，我们报告说，小鼠肿瘤的低剂量放疗 (LDRT) 可促进 T 细胞浸润，并以 IFN 依赖性方式对组合免疫疗法产生反应。治疗效果取决于调动适应性和先天性免疫，并取决于细胞毒性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞。LDRT 主要诱导具有耗尽效应细胞毒性细胞特征的 CD4+ 细胞，其中一个子集表达 NKG2D 并表现出增殖能力，以及一个独特的表达 NKG2D 配体 RAE1 的活化树突细胞子集。我们将这些发现转化为 I 期临床试验，该试验对免疫荒漠肿瘤患者进行 LDRT、低剂量环磷酰胺和免疫检查点阻断。在有反应的患者中，组合治疗触发了 T 细胞浸润，主要是具有 Th1 特征的 CD4+ 细胞。我们的数据支持将 LDRT 与免疫疗法合理结合，以有效治疗低 T 细胞浸润性肿瘤。意义：低剂量辐射重新编程了免疫浸润稀少的肿瘤微环境，并与免疫疗法一起诱导先天免疫和适应性免疫（主要是 CD4+ 效应 T 细胞）的同时动员，以实现依赖 NKG2D 的肿瘤控制。该组合在转移性免疫冷肿瘤患者中引起了重要反应。这篇文章在本期专题中突出显示，[p。1][1] [1]: /lookup/volpage/12/1?iss=1 我们的数据支持将 LDRT 与免疫疗法合理结合，以有效治疗低 T 细胞浸润性肿瘤。意义：低剂量辐射重新编程了免疫浸润稀少的肿瘤微环境，并与免疫疗法一起诱导先天免疫和适应性免疫（主要是 CD4+ 效应 T 细胞）的同时动员，以实现依赖 NKG2D 的肿瘤控制。该组合在转移性免疫冷肿瘤患者中引起了重要反应。这篇文章在本期专题中突出显示，[p。1][1] [1]: /lookup/volpage/12/1?iss=1 我们的数据支持将 LDRT 与免疫疗法合理结合，以有效治疗低 T 细胞浸润性肿瘤。意义：低剂量辐射重新编程了免疫浸润稀少的肿瘤微环境，并与免疫疗法一起诱导先天免疫和适应性免疫（主要是 CD4+ 效应 T 细胞）的同时动员，以实现依赖 NKG2D 的肿瘤控制。该组合在转移性免疫冷肿瘤患者中引起了重要反应。这篇文章在本期专题中突出显示，[p。1][1] [1]: /lookup/volpage/12/1?iss=1 低剂量辐射对免疫浸润稀少的肿瘤微环境进行了重新编程，并与免疫疗法一起诱导了先天免疫和适应性免疫（主要是 CD4+ 效应 T 细胞）的同时动员，以实现依赖于 NKG2D 的肿瘤控制。该组合在转移性免疫冷肿瘤患者中引起了重要反应。这篇文章在本期专题中突出显示，[p。1][1] [1]: /lookup/volpage/12/1?iss=1 低剂量辐射对免疫浸润稀少的肿瘤微环境进行了重新编程，并与免疫疗法一起诱导了先天免疫和适应性免疫（主要是 CD4+ 效应 T 细胞）的同时动员，以实现依赖于 NKG2D 的肿瘤控制。该组合在转移性免疫冷肿瘤患者中引起了重要反应。这篇文章在本期专题中突出显示，[p。1][1] [1]: /lookup/volpage/12/1?iss=1