当前位置：
X-MOL 学术
›
ACS Chem. Biol.
›
论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your
feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
c-di-GMP Induces COX-2 Expression in Macrophages in a STING-Independent Manner
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2021-09-03 , DOI: 10.1021/acschembio.1c00342 Modi Wang 1, 2 , Riddhi Chaudhuri 1, 2 , Wilson W S Ong 1, 2 , Herman O Sintim 1, 2, 3
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2021-09-03 , DOI: 10.1021/acschembio.1c00342 Modi Wang 1, 2 , Riddhi Chaudhuri 1, 2 , Wilson W S Ong 1, 2 , Herman O Sintim 1, 2, 3
Affiliation
|
Many pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), such as lipopolysaccharide (LPS) and lipoteichoic acid, are potent immunostimulatory molecules and promote the expression of cyclooxygenase 2 (COX-2). While the production of COX-2, and ultimately prostaglandin E2, could be protective, persistent induction of COX-2 leads to inflamed environments that can result in septic shock and death. Bacterial derived cyclic dinucleotides (CDNs), c-di-GMP and c-di-AMP, are also PAMPs and have been shown to produce inflamed environments via the production of pro-inflammatory cytokines such as type I interferons. The well-characterized CDN immunostimulatory mechanism involves binding to stimulator of interferon genes (STING), which ultimately results in the phosphorylation of IRF3 or release of NF-κB to promote expression of type I IFN or pro-inflammatory cytokines. In this study, we sought to investigate if CDNs promote COX-2 expression. Using RAW macrophages as a model system, we reveal that c-di-GMP, but not c-di-AMP or the host-derived 2′,3′-cGAMP, promotes COX-2 expression. Using analogues of CDNs, we show that the presence of two guanines and two 3′,5′-phosphodiester linkages are requirements for the promotion of COX-2 expression by cyclic dinucleotides. Both c-di-GMP and LPS inductions of COX-2 expression in RAW macrophages are STING-independent and are regulated by Tpl2-MEK-ERK-CREB signaling; inhibitors of Tpl2, MEK, and ERK could attenuate COX-2 expression promoted by c-di-GMP. This work adds to the growing body of evidence that cyclic dinucleotides regulate pathways other than the STING–TBK1–IRF3 axis. Additionally, the differential COX-2 induction by c-di-GMP but not c-di-AMP or cGAMP suggests that the type and level of inflammation could be dictated by the nucleotide signature of the invading pathogen.
中文翻译：
c-di-GMP 以不依赖 STING 的方式诱导巨噬细胞中的 COX-2 表达
许多病原体相关分子模式 (PAMP)，如脂多糖 (LPS) 和脂磷壁酸，是有效的免疫刺激分子，可促进环加氧酶 2 (COX-2) 的表达。同时产生COX-2，最终前列腺素E 2，可能是保护性的，持续诱导 COX-2 导致炎症环境，从而导致感染性休克和死亡。细菌来源的环状二核苷酸 (CDN)、c-di-GMP 和 c-di-AMP 也是 PAMP，并且已显示通过产生促炎细胞因子（如 I 型干扰素）来产生炎症环境。充分表征的 CDN 免疫刺激机制涉及与干扰素基因刺激物 (STING) 的结合，最终导致 IRF3 的磷酸化或 NF-κB 的释放，以促进 I 型 IFN 或促炎细胞因子的表达。在这项研究中，我们试图调查 CDN 是否促进 COX-2 表达。使用 RAW 巨噬细胞作为模型系统，我们揭示了 c-di-GMP，但不是 c-di-AMP 或宿主衍生的 2',3'-cGAMP，促进 COX-2 表达。使用 CDN 的类似物，我们表明，存在两个鸟嘌呤和两个 3',5'-磷酸二酯键是环状二核苷酸促进 COX-2 表达的必要条件。c-di-GMP 和 LPS 对 RAW 巨噬细胞中 COX-2 表达的诱导均不依赖 STING，并受 Tpl2-MEK-ERK-CREB 信号传导的调节；Tpl2、MEK 和 ERK 的抑制剂可以减弱 c-di-GMP 促进的 COX-2 表达。这项工作增加了越来越多的证据表明环状二核苷酸调节 STING-TBK1-IRF3 轴以外的通路。此外，c-di-GMP 而不是 c-di-AMP 或 cGAMP 对 COX-2 的不同诱导表明炎症的类型和水平可能由入侵病原体的核苷酸特征决定。5'-磷酸二酯键是环状二核苷酸促进 COX-2 表达的必要条件。c-di-GMP 和 LPS 对 RAW 巨噬细胞中 COX-2 表达的诱导均不依赖 STING，并受 Tpl2-MEK-ERK-CREB 信号传导的调节；Tpl2、MEK 和 ERK 的抑制剂可以减弱 c-di-GMP 促进的 COX-2 表达。这项工作增加了越来越多的证据表明环状二核苷酸调节 STING-TBK1-IRF3 轴以外的通路。此外，c-di-GMP 而不是 c-di-AMP 或 cGAMP 对 COX-2 的不同诱导表明炎症的类型和水平可能由入侵病原体的核苷酸特征决定。5'-磷酸二酯键是环状二核苷酸促进 COX-2 表达的必要条件。c-di-GMP 和 LPS 对 RAW 巨噬细胞中 COX-2 表达的诱导均不依赖 STING，并受 Tpl2-MEK-ERK-CREB 信号传导的调节；Tpl2、MEK 和 ERK 的抑制剂可以减弱 c-di-GMP 促进的 COX-2 表达。这项工作增加了越来越多的证据表明环状二核苷酸调节 STING-TBK1-IRF3 轴以外的通路。此外，c-di-GMP 而不是 c-di-AMP 或 cGAMP 对 COX-2 的不同诱导表明炎症的类型和水平可能由入侵病原体的核苷酸特征决定。ERK 可以减弱 c-di-GMP 促进的 COX-2 表达。这项工作增加了越来越多的证据表明环状二核苷酸调节 STING-TBK1-IRF3 轴以外的通路。此外，c-di-GMP 而不是 c-di-AMP 或 cGAMP 对 COX-2 的不同诱导表明炎症的类型和水平可能由入侵病原体的核苷酸特征决定。ERK 可以减弱 c-di-GMP 促进的 COX-2 表达。这项工作增加了越来越多的证据表明环状二核苷酸调节 STING-TBK1-IRF3 轴以外的通路。此外，c-di-GMP 而不是 c-di-AMP 或 cGAMP 对 COX-2 的不同诱导表明炎症的类型和水平可能由入侵病原体的核苷酸特征决定。
更新日期：2021-09-17
中文翻译：
c-di-GMP 以不依赖 STING 的方式诱导巨噬细胞中的 COX-2 表达
许多病原体相关分子模式 (PAMP)，如脂多糖 (LPS) 和脂磷壁酸，是有效的免疫刺激分子，可促进环加氧酶 2 (COX-2) 的表达。同时产生COX-2，最终前列腺素E 2，可能是保护性的，持续诱导 COX-2 导致炎症环境，从而导致感染性休克和死亡。细菌来源的环状二核苷酸 (CDN)、c-di-GMP 和 c-di-AMP 也是 PAMP，并且已显示通过产生促炎细胞因子（如 I 型干扰素）来产生炎症环境。充分表征的 CDN 免疫刺激机制涉及与干扰素基因刺激物 (STING) 的结合，最终导致 IRF3 的磷酸化或 NF-κB 的释放，以促进 I 型 IFN 或促炎细胞因子的表达。在这项研究中，我们试图调查 CDN 是否促进 COX-2 表达。使用 RAW 巨噬细胞作为模型系统，我们揭示了 c-di-GMP，但不是 c-di-AMP 或宿主衍生的 2',3'-cGAMP，促进 COX-2 表达。使用 CDN 的类似物，我们表明，存在两个鸟嘌呤和两个 3',5'-磷酸二酯键是环状二核苷酸促进 COX-2 表达的必要条件。c-di-GMP 和 LPS 对 RAW 巨噬细胞中 COX-2 表达的诱导均不依赖 STING，并受 Tpl2-MEK-ERK-CREB 信号传导的调节；Tpl2、MEK 和 ERK 的抑制剂可以减弱 c-di-GMP 促进的 COX-2 表达。这项工作增加了越来越多的证据表明环状二核苷酸调节 STING-TBK1-IRF3 轴以外的通路。此外，c-di-GMP 而不是 c-di-AMP 或 cGAMP 对 COX-2 的不同诱导表明炎症的类型和水平可能由入侵病原体的核苷酸特征决定。5'-磷酸二酯键是环状二核苷酸促进 COX-2 表达的必要条件。c-di-GMP 和 LPS 对 RAW 巨噬细胞中 COX-2 表达的诱导均不依赖 STING，并受 Tpl2-MEK-ERK-CREB 信号传导的调节；Tpl2、MEK 和 ERK 的抑制剂可以减弱 c-di-GMP 促进的 COX-2 表达。这项工作增加了越来越多的证据表明环状二核苷酸调节 STING-TBK1-IRF3 轴以外的通路。此外，c-di-GMP 而不是 c-di-AMP 或 cGAMP 对 COX-2 的不同诱导表明炎症的类型和水平可能由入侵病原体的核苷酸特征决定。5'-磷酸二酯键是环状二核苷酸促进 COX-2 表达的必要条件。c-di-GMP 和 LPS 对 RAW 巨噬细胞中 COX-2 表达的诱导均不依赖 STING，并受 Tpl2-MEK-ERK-CREB 信号传导的调节；Tpl2、MEK 和 ERK 的抑制剂可以减弱 c-di-GMP 促进的 COX-2 表达。这项工作增加了越来越多的证据表明环状二核苷酸调节 STING-TBK1-IRF3 轴以外的通路。此外，c-di-GMP 而不是 c-di-AMP 或 cGAMP 对 COX-2 的不同诱导表明炎症的类型和水平可能由入侵病原体的核苷酸特征决定。ERK 可以减弱 c-di-GMP 促进的 COX-2 表达。这项工作增加了越来越多的证据表明环状二核苷酸调节 STING-TBK1-IRF3 轴以外的通路。此外，c-di-GMP 而不是 c-di-AMP 或 cGAMP 对 COX-2 的不同诱导表明炎症的类型和水平可能由入侵病原体的核苷酸特征决定。ERK 可以减弱 c-di-GMP 促进的 COX-2 表达。这项工作增加了越来越多的证据表明环状二核苷酸调节 STING-TBK1-IRF3 轴以外的通路。此外，c-di-GMP 而不是 c-di-AMP 或 cGAMP 对 COX-2 的不同诱导表明炎症的类型和水平可能由入侵病原体的核苷酸特征决定。
京公网安备 11010802027423号