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Neonatal 6-OHDA lesion of the SNc induces striatal compensatory sprouting from surviving SNc dopaminergic neurons without VTA contribution
European Journal of Neuroscience ( IF 2.7 ) Pub Date : 2021-09-01 , DOI: 10.1111/ejn.15437 William Tanguay 1 , Charles Ducrot 1 , Nicolas Giguère 1 , Marie‐Josée Bourque 1 , Louis‐Eric Trudeau 1
European Journal of Neuroscience ( IF 2.7 ) Pub Date : 2021-09-01 , DOI: 10.1111/ejn.15437 William Tanguay 1 , Charles Ducrot 1 , Nicolas Giguère 1 , Marie‐Josée Bourque 1 , Louis‐Eric Trudeau 1
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Dopamine (DA) neurons of the substantia nigra pars compacta (SNc) are uniquely vulnerable to neurodegeneration in Parkinson's disease (PD). We hypothesize that their large axonal arbor is a key factor underlying their vulnerability, due to increased bioenergetic, proteostatic and oxidative stress. In keeping with this model, other DAergic populations with smaller axonal arbors are mostly spared during the course of PD and are more resistant to experimental lesions in animal models. Aiming to improve mouse PD models, we examined if neonatal partial SNc lesions could lead to adult mice with fewer SNc DA neurons that are endowed with larger axonal arbors because of compensatory mechanisms. We injected 6-hydroxydopamine (6-OHDA) unilaterally in the SNc at an early postnatal stage at a dose selected to induce loss of approximately 50% of SNc DA neurons. We find that at 10 and 90 days after the lesion, the axons of SNc DA neurons show massive compensatory sprouting, as revealed by the proportionally smaller decrease in tyrosine hydroxylase (TH) in the striatum compared with the loss of SNc DA neuron cell bodies. The extent and origin of this axonal sprouting was further investigated by AAV-mediated expression of eYFP in SNc or ventral tegmental area (VTA) DA neurons of adult mice. Our results reveal that SNc DA neurons have the capacity to substantially increase their axonal arbor size and suggest that mice designed to have reduced numbers of SNc DA neurons could potentially be used to develop better mouse models of PD, with elevated neuronal vulnerability.
中文翻译：
SNc 的新生儿 6-OHDA 损伤在没有 VTA 作用的情况下，从幸存的 SNc 多巴胺能神经元诱导纹状体代偿性发芽
黑质致密部的多巴胺 (DA) 神经元(SNc) 在帕金森病 (PD) 中特别容易受到神经变性的影响。我们假设，由于生物能、蛋白质和氧化应激增加，它们的大轴突乔木是导致其脆弱性的关键因素。与该模型一致，其他具有较小轴突乔木的 DAergic 种群在 PD 过程中大多幸免于难，并且对动物模型中的实验性病变更具抵抗力。为了改进小鼠 PD 模型，我们检查了新生儿部分 SNc 病变是否会导致成年小鼠的 SNc DA 神经元较少，而这些神经元由于代偿机制而具有较大的轴突乔木。我们在出生后早期在 SNc 中单方面注射 6-羟基多巴胺 (6-OHDA)，剂量选择为诱导大约 50% 的 SNc DA 神经元丢失。我们发现在病变后 10 天和 90 天，SNc DA 神经元的轴突显示出大量的补偿性萌芽，与 SNc DA 神经元细胞体的损失相比，纹状体中酪氨酸羟化酶 (TH) 的减少比例较小。通过 AAV 介导的 eYFP 在成年小鼠的 SNc 或腹侧被盖区 (VTA) DA 神经元中的表达，进一步研究了这种轴突萌芽的程度和起源。我们的结果表明 SNc DA 神经元有能力显着增加其轴突乔木尺寸，并表明设计为减少 SNc DA 神经元数量的小鼠有可能用于开发更好的 PD 小鼠模型，其神经元脆弱性升高。与 SNc DA 神经元细胞体的损失相比，纹状体中酪氨酸羟化酶 (TH) 的减少比例较小。通过 AAV 介导的 eYFP 在成年小鼠的 SNc 或腹侧被盖区 (VTA) DA 神经元中的表达，进一步研究了这种轴突萌芽的程度和起源。我们的结果表明 SNc DA 神经元有能力显着增加其轴突乔木尺寸，并表明设计为减少 SNc DA 神经元数量的小鼠有可能用于开发更好的 PD 小鼠模型，其神经元脆弱性升高。与 SNc DA 神经元细胞体的损失相比，纹状体中酪氨酸羟化酶 (TH) 的减少比例较小。通过 AAV 介导的 eYFP 在成年小鼠的 SNc 或腹侧被盖区 (VTA) DA 神经元中的表达，进一步研究了这种轴突萌芽的程度和起源。我们的结果表明 SNc DA 神经元有能力显着增加其轴突乔木尺寸，并表明设计为减少 SNc DA 神经元数量的小鼠有可能用于开发更好的 PD 小鼠模型，其神经元脆弱性升高。
更新日期：2021-10-20
中文翻译：
SNc 的新生儿 6-OHDA 损伤在没有 VTA 作用的情况下，从幸存的 SNc 多巴胺能神经元诱导纹状体代偿性发芽
黑质致密部的多巴胺 (DA) 神经元(SNc) 在帕金森病 (PD) 中特别容易受到神经变性的影响。我们假设，由于生物能、蛋白质和氧化应激增加，它们的大轴突乔木是导致其脆弱性的关键因素。与该模型一致，其他具有较小轴突乔木的 DAergic 种群在 PD 过程中大多幸免于难，并且对动物模型中的实验性病变更具抵抗力。为了改进小鼠 PD 模型，我们检查了新生儿部分 SNc 病变是否会导致成年小鼠的 SNc DA 神经元较少，而这些神经元由于代偿机制而具有较大的轴突乔木。我们在出生后早期在 SNc 中单方面注射 6-羟基多巴胺 (6-OHDA)，剂量选择为诱导大约 50% 的 SNc DA 神经元丢失。我们发现在病变后 10 天和 90 天，SNc DA 神经元的轴突显示出大量的补偿性萌芽，与 SNc DA 神经元细胞体的损失相比，纹状体中酪氨酸羟化酶 (TH) 的减少比例较小。通过 AAV 介导的 eYFP 在成年小鼠的 SNc 或腹侧被盖区 (VTA) DA 神经元中的表达，进一步研究了这种轴突萌芽的程度和起源。我们的结果表明 SNc DA 神经元有能力显着增加其轴突乔木尺寸，并表明设计为减少 SNc DA 神经元数量的小鼠有可能用于开发更好的 PD 小鼠模型，其神经元脆弱性升高。与 SNc DA 神经元细胞体的损失相比，纹状体中酪氨酸羟化酶 (TH) 的减少比例较小。通过 AAV 介导的 eYFP 在成年小鼠的 SNc 或腹侧被盖区 (VTA) DA 神经元中的表达，进一步研究了这种轴突萌芽的程度和起源。我们的结果表明 SNc DA 神经元有能力显着增加其轴突乔木尺寸，并表明设计为减少 SNc DA 神经元数量的小鼠有可能用于开发更好的 PD 小鼠模型，其神经元脆弱性升高。与 SNc DA 神经元细胞体的损失相比，纹状体中酪氨酸羟化酶 (TH) 的减少比例较小。通过 AAV 介导的 eYFP 在成年小鼠的 SNc 或腹侧被盖区 (VTA) DA 神经元中的表达，进一步研究了这种轴突萌芽的程度和起源。我们的结果表明 SNc DA 神经元有能力显着增加其轴突乔木尺寸，并表明设计为减少 SNc DA 神经元数量的小鼠有可能用于开发更好的 PD 小鼠模型，其神经元脆弱性升高。
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