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Sex and heredity are determinants of drug intake in a novel model of rat oral oxycodone self-administration
Genes, Brain and Behavior ( IF 2.4 ) Pub Date : 2021-08-29 , DOI: 10.1111/gbb.12770 Burt M Sharp 1 , Xinyu Fan 2 , Eva E Redei 3 , Megan K Mulligan 1 , Hao Chen 2
Genes, Brain and Behavior ( IF 2.4 ) Pub Date : 2021-08-29 , DOI: 10.1111/gbb.12770 Burt M Sharp 1 , Xinyu Fan 2 , Eva E Redei 3 , Megan K Mulligan 1 , Hao Chen 2
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The steady rise in prescription opioids such as oxycodone has led to a virulent epidemic of widespread abuse and deaths in the United States; approximately 80% of affected individuals initiate the habitual use of oxycodone by using prescription oral oxycodone. Given the importance of drug pharmacokinetics in determining abuse potential, we designed an oral operant oxycodone self-administration (SA) procedure in rats to model drug intake by most human users/abusers of oxycodone. Key aspects of the model include limited initial drug intake followed by increasing drug concentrations during extended 4-h sessions on alternating days. Sex and genetic predisposition are major determinants of human opiate abuse. Therefore, we studied females in seven inbred strains (WLI, WMI, LEW, DSS, F344, BN and SHR) and both sexes in three of these strains. All strains increased intake across serially increasing doses (0.025–0.2 mg/ml; p < 0.001): the range of intakes at the final concentration of oxycodone was 0.72 ± 0.17–4.84 ± 1.42 mg/kg (mean ± SEM) - a 6.7-fold difference across strains. In LEW, WLI and WMI strains, oxycodone intake increased significantly across all sessions in both sexes. However, in LEW and WMI male rats but not WLI, daily oxycodone intake was significantly lower across all 4-h sessions than females (p < 0.005). The estimated heritability in oxycodone intake was in the range of 0.21–0.41. In summary, our novel operant oral oxycodone SA model captures the strong abuse potential of oral oxycodone and shows dose, sex and strain-specific drug intake that is significantly dependent on heredity.
中文翻译：
性别和遗传是大鼠口服羟考酮自我给药新模型中药物摄入的决定因素
羟考酮等处方阿片类药物的稳步增长导致了美国广泛滥用和死亡的严重流行；大约 80% 的受影响个体通过使用处方口服羟考酮开始习惯性使用羟考酮。鉴于药物药代动力学在确定滥用可能性方面的重要性，我们在大鼠中设计了一种口服羟考酮自我给药（SA）程序，以模拟大多数羟考酮使用者/滥用者的药物摄入量。该模型的关键方面包括限制初始药物摄入量，然后在隔日延长 4 小时的疗程中增加药物浓度。性别和遗传倾向是人类阿片类药物滥用的主要决定因素。因此，我们研究了七个近交品系（WLI、WMI、LEW、DSS、F344、BN 和 SHR）中的雌性以及其中三个品系中的两性。所有菌株在剂量连续增加时增加摄入量（0.025–0.2 mg/ml； p < 0.001）：羟考酮最终浓度的摄入量范围为 0.72 ± 0.17–4.84 ± 1.42 mg/kg（平均值 ± SEM） - a 6.7 -菌株之间的倍数差异。在 LEW、WLI 和 WMI 菌株中，男女所有疗程中羟考酮的摄入量均显着增加。然而，在 LEW 和 WMI 雄性大鼠（而非 WLI）中，所有 4 小时疗程中每日羟考酮摄入量均显着低于雌性大鼠 ( p < 0.005)。羟考酮摄入量的估计遗传力在 0.21-0.41 范围内。总之，我们的新型操作性口服羟考酮 SA 模型捕捉到了口服羟考酮的强大滥用潜力，并显示了剂量、性别和菌株特异性药物摄入量，这些药物摄入量显着依赖于遗传。
更新日期：2021-08-29
中文翻译：
性别和遗传是大鼠口服羟考酮自我给药新模型中药物摄入的决定因素
羟考酮等处方阿片类药物的稳步增长导致了美国广泛滥用和死亡的严重流行；大约 80% 的受影响个体通过使用处方口服羟考酮开始习惯性使用羟考酮。鉴于药物药代动力学在确定滥用可能性方面的重要性，我们在大鼠中设计了一种口服羟考酮自我给药（SA）程序，以模拟大多数羟考酮使用者/滥用者的药物摄入量。该模型的关键方面包括限制初始药物摄入量，然后在隔日延长 4 小时的疗程中增加药物浓度。性别和遗传倾向是人类阿片类药物滥用的主要决定因素。因此，我们研究了七个近交品系（WLI、WMI、LEW、DSS、F344、BN 和 SHR）中的雌性以及其中三个品系中的两性。所有菌株在剂量连续增加时增加摄入量（0.025–0.2 mg/ml； p < 0.001）：羟考酮最终浓度的摄入量范围为 0.72 ± 0.17–4.84 ± 1.42 mg/kg（平均值 ± SEM） - a 6.7 -菌株之间的倍数差异。在 LEW、WLI 和 WMI 菌株中，男女所有疗程中羟考酮的摄入量均显着增加。然而，在 LEW 和 WMI 雄性大鼠（而非 WLI）中，所有 4 小时疗程中每日羟考酮摄入量均显着低于雌性大鼠 ( p < 0.005)。羟考酮摄入量的估计遗传力在 0.21-0.41 范围内。总之，我们的新型操作性口服羟考酮 SA 模型捕捉到了口服羟考酮的强大滥用潜力，并显示了剂量、性别和菌株特异性药物摄入量，这些药物摄入量显着依赖于遗传。
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