Tumor necrosis factor receptor-1 (TNFR1) signaling, apart from its pleiotropic functions in inflammation, plays a role in embryogenesis as deficiency of varieties of its downstream molecules leads to embryonic lethality in mice. Caspase-8 noncleavable receptor interacting serine/threonine kinase 1 (RIPK1) mutations occur naturally in humans, and the corresponding D325A mutation in murine RIPK1 leads to death at early midgestation. It is known that both the demise of Ripk1D325A/D325A embryos and the death of Casp8-/- mice are initiated by TNFR1, but they are mediated by apoptosis and necroptosis, respectively. Here, we show that the defects in Ripk1D325A/D325A embryos occur at embryonic day 10.5 (E10.5), earlier than that caused by Casp8 knockout. By analyzing a series of genetically mutated mice, we elucidated a mechanism that leads to the lethality of Ripk1D325A/D325A embryos and compared it with that underlies Casp8 deletion-mediated lethality. We revealed that the apoptosis in Ripk1D325A/D325A embryos requires a scaffold function of RIPK3 and enzymatically active caspase-8. Unexpectedly, caspase-1 and caspase-11 are downstream of activated caspase-8, and concurrent depletion of Casp1 and Casp11 postpones the E10.5 lethality to embryonic day 13.5 (E13.5). Moreover, caspase-3 is an executioner of apoptosis at E10.5 in Ripk1D325A/D325A mice as its deletion extends life of Ripk1D325A/D325A mice to embryonic day 11.5 (E11.5). Hence, an unexpected death pathway of TNFR1 controls RIPK1 D325A mutation-induced lethality at E10.5.

中文翻译：

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独特的死亡途径使 RIPK1 D325A 突变小鼠在胚胎第 10.5 天受到检查。

肿瘤坏死因子受体-1 (TNFR1) 信号除了在炎症中的多效功能外，还在胚胎发生中发挥作用，因为其下游分子种类的缺乏导致小鼠胚胎致死。Caspase-8 不可切割受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶 1 (RIPK1) 突变在人类中自然发生，而鼠 RIPK1 中相应的 D325A 突变会导致早中期死亡。已知 Ripk1D325A/D325A 胚胎的死亡和 Casp8-/- 小鼠的死亡都是由 TNFR1 引发的，但它们分别由细胞凋亡和坏死性凋亡介导。在这里，我们表明 Ripk1D325A/D325A 胚胎中的缺陷发生在胚胎第 10.5 天 (E10.5)，早于 Casp8 敲除引起的缺陷。通过分析一系列基因突变的小鼠，我们阐明了导致 Ripk1D325A/D325A 胚胎致死的机制，并将其与 Casp8 缺失介导的致死性的基础进行了比较。我们发现 Ripk1D325A/D325A 胚胎的细胞凋亡需要 RIPK3 和酶活性 caspase-8 的支架功能。出乎意料的是，caspase-1 和 caspase-11 位于激活的 caspase-8 的下游，同时消耗 Casp1 和 Casp11 将 E10.5 致死率推迟到胚胎第 13.5 天（E13.5）。此外，caspase-3 是 Ripk1D325A/D325A 小鼠 E10.5 细胞凋亡的执行者，因为它的缺失将 Ripk1D325A/D325A 小鼠的寿命延长至胚胎第 11.5 天 (E11.5)。因此，TNFR1 的意外死亡途径控制 RIPK1 D325A 突变诱导的 E10.5 致死率。我们发现 Ripk1D325A/D325A 胚胎的细胞凋亡需要 RIPK3 和酶活性 caspase-8 的支架功能。出乎意料的是，caspase-1 和 caspase-11 位于激活的 caspase-8 的下游，同时消耗 Casp1 和 Casp11 将 E10.5 致死率推迟到胚胎第 13.5 天（E13.5）。此外，caspase-3 是 Ripk1D325A/D325A 小鼠 E10.5 细胞凋亡的执行者，因为它的缺失将 Ripk1D325A/D325A 小鼠的寿命延长至胚胎第 11.5 天 (E11.5)。因此，TNFR1 的意外死亡途径控制 RIPK1 D325A 突变诱导的 E10.5 致死率。我们发现 Ripk1D325A/D325A 胚胎的细胞凋亡需要 RIPK3 和酶活性 caspase-8 的支架功能。出乎意料的是，caspase-1 和 caspase-11 位于激活的 caspase-8 的下游，同时消耗 Casp1 和 Casp11 将 E10.5 致死率推迟到胚胎第 13.5 天（E13.5）。此外，caspase-3 是 Ripk1D325A/D325A 小鼠 E10.5 细胞凋亡的执行者，因为它的缺失将 Ripk1D325A/D325A 小鼠的寿命延长至胚胎第 11.5 天 (E11.5)。因此，TNFR1 的意外死亡途径控制 RIPK1 D325A 突变诱导的 E10.5 致死率。5 对胚胎第 13.5 天 (E13.5) 的致死率。此外，caspase-3 是 Ripk1D325A/D325A 小鼠 E10.5 细胞凋亡的执行者，因为它的缺失将 Ripk1D325A/D325A 小鼠的寿命延长至胚胎第 11.5 天 (E11.5)。因此，TNFR1 的意外死亡途径控制 RIPK1 D325A 突变诱导的 E10.5 致死率。5 对胚胎第 13.5 天 (E13.5) 的致死率。此外，caspase-3 是 Ripk1D325A/D325A 小鼠 E10.5 细胞凋亡的执行者，因为它的缺失将 Ripk1D325A/D325A 小鼠的寿命延长至胚胎第 11.5 天 (E11.5)。因此，TNFR1 的意外死亡途径控制 RIPK1 D325A 突变诱导的 E10.5 致死率。