Fam20C is a kinase that generates the majority of secreted phosphoproteins and regulates biomineralization. However, its potential roles in bone resorption and breast cancer bone metastasis are unknown. Here we show that Fam20C in the myeloid lineage suppresses osteoclastogenesis and bone resorption, during which, osteopontin (OPN) is the most abundant phosphoprotein secreted in a Fam20C-dependent manner. OPN phosphorylation by Fam20C decreased OPN secretion, and OPN neutralization reduced Fam20C deficiency–induced osteoclast differentiation and bone metastasis. In contrast, Fam20C in breast cancer cells promoted bone metastasis by facilitating the phosphorylation and secretion of BMP4, which in turn enhanced osteoclastogenesis. Mutation of the BMP4 phosphorylation site elevated BMP4 lysosomal degradation and reduced BMP4 secretion. In breast cancer cells, BMP4 depletion or treatment with a BMP4 signaling inhibitor diminished osteoclast differentiation and bone metastasis and abolished Fam20C-mediated regulation of these processes. Collectively, this study discovers distinct roles for Fam20C in myeloid cells and breast cancer cells and highlights OPN and BMP4 as potential therapeutic targets for breast cancer bone metastasis. Significance: Osteoclastogenesis and bone metastasis are suppressed by myeloid-derived Fam20C, but enhanced by breast cancer–associated Fam20C, uncovering novel Fam20C functions and new therapeutic strategies via targeting Fam20C substrates OPN and BMP4.

中文翻译：

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Fam20C 通过骨桥蛋白和 BMP4 调节骨吸收和乳腺癌骨转移

Fam20C 是一种激酶，可产生大部分分泌的磷蛋白并调节生物矿化。然而，它在骨吸收和乳腺癌骨转移中的潜在作用尚不清楚。在这里，我们显示骨髓谱系中的 Fam20C 抑制破骨细胞生成和骨吸收，在此期间，骨桥蛋白 (OPN) 是以 Fam20C 依赖性方式分泌的最丰富的磷蛋白。Fam20C 引起的 OPN 磷酸化降低了 OPN 分泌，而 OPN 中和降低了 Fam20C 缺乏诱导的破骨细胞分化和骨转移。相比之下，乳腺癌细胞中的 Fam20C 通过促进 BMP4 的磷酸化和分泌来促进骨转移，进而促进破骨细胞生成。BMP4 磷酸化位点的突变提高了 BMP4 溶酶体的降解并减少了 BMP4 的分泌。在乳腺癌细胞中，BMP4 耗竭或用 BMP4 信号传导抑制剂治疗减少了破骨细胞分化和骨转移，并消除了 Fam20C 介导的这些过程的调节。总的来说，这项研究发现了 Fam20C 在骨髓细胞和乳腺癌细胞中的不同作用，并强调 OPN 和 BMP4 作为乳腺癌骨转移的潜在治疗靶点。意义：骨髓来源的 Fam20C 抑制破骨细胞生成和骨转移，但乳腺癌相关的 Fam20C 增强了破骨细胞生成和骨转移，通过靶向 Fam20C 底物 OPN 和 BMP4 揭示了新的 Fam20C 功能和新的治疗策略。这项研究发现了 Fam20C 在骨髓细胞和乳腺癌细胞中的不同作用，并强调 OPN 和 BMP4 作为乳腺癌骨转移的潜在治疗靶点。意义：骨髓来源的 Fam20C 抑制破骨细胞生成和骨转移，但乳腺癌相关的 Fam20C 增强了破骨细胞生成和骨转移，通过靶向 Fam20C 底物 OPN 和 BMP4 揭示了新的 Fam20C 功能和新的治疗策略。这项研究发现了 Fam20C 在骨髓细胞和乳腺癌细胞中的不同作用，并强调 OPN 和 BMP4 作为乳腺癌骨转移的潜在治疗靶点。意义：骨髓来源的 Fam20C 抑制破骨细胞生成和骨转移，但乳腺癌相关的 Fam20C 增强了破骨细胞生成和骨转移，通过靶向 Fam20C 底物 OPN 和 BMP4 揭示了新的 Fam20C 功能和新的治疗策略。