In the past two decades, a DNA-encoded chemical library (DEL or DECL) has emerged and has become a major technology platform for ligand discovery in drug discovery as well as in chemical biology research. Although based on a simple concept, i.e., encoding each compound with a unique DNA tag in a combinatorial chemical library, DEL has been proven to be a powerful tool for interrogating biological targets by accessing vast chemical space at a fraction of the cost of traditional high-throughput screening (HTS). Moreover, the recent technological advances and rapid developments of DEL-compatible reactions have greatly enhanced the chemical diversity of DELs. Today, DELs have been adopted by nearly all major pharmaceutical companies and are also gaining momentum in academia. However, this field is heavily biased toward library encoding and synthesis, and an underexplored aspect of DEL research is the selection methods. Generally, DEL selection is considered to be a massive binding assay conducted over an immobilized protein to identify the physical binders using the typical bind–wash–elute procedure. In recent years, we and other research groups have developed new approaches that can perform DEL selections in the solution phase, which has enabled the selection against complex biological targets beyond purified proteins. On the one hand, these methods have significantly widened the target scope of DELs; on the other hand, they have enabled the functional and potentially phenotypic assays of DELs beyond simple binding. An overview of these methods is provided in this Account.

中文翻译：

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DNA 编码化学文库选择方法的演变

在过去的 20 年中，DNA 编码的化学库（DEL 或 DECL）已经出现，并已成为药物发现和化学生物学研究中配体发现的主要技术平台。尽管基于一个简单的概念，即在组合化学文库中用独特的 DNA 标签对每个化合物进行编码，但 DEL 已被证明是一种强大的工具，可通过以传统高成本的一小部分访问巨大的化学空间来询问生物目标。 - 通量筛选 (HTS)。此外，最近的技术进步和 DEL 兼容反应的快速发展大大增强了 DEL 的化学多样性。今天，DEL 已被几乎所有主要的制药公司采用，并且在学术界也越来越受欢迎。然而，这个领域严重偏向于库编码和合成，DEL 研究中一个未被充分探索的方面是选择方法。通常，DEL 选择被认为是对固定化蛋白质进行的大规模结合测定，以使用典型的结合-洗涤-洗脱程序识别物理结合物。近年来，我们和其他研究小组开发了可以在溶液相中进行 DEL 选择的新方法，这使得对纯化蛋白质以外的复杂生物靶标进行选择成为可能。一方面，这些方法显着拓宽了 DEL 的目标范围；另一方面，它们使 DEL 的功能和潜在表型分析成为可能，而不仅仅是简单的结合。本帐户提供了这些方法的概述。DEL 选择被认为是对固定蛋白进行的大规模结合分析，以使用典型的结合-洗涤-洗脱程序识别物理结合物。近年来，我们和其他研究小组开发了可以在溶液相中进行 DEL 选择的新方法，这使得对纯化蛋白质以外的复杂生物靶标进行选择成为可能。一方面，这些方法显着拓宽了 DEL 的目标范围；另一方面，它们使 DEL 的功能和潜在表型分析成为可能，而不仅仅是简单的结合。本帐户提供了这些方法的概述。DEL 选择被认为是对固定蛋白进行的大规模结合分析，以使用典型的结合-洗涤-洗脱程序识别物理结合物。近年来，我们和其他研究小组开发了可以在溶液相中进行 DEL 选择的新方法，这使得对纯化蛋白质以外的复杂生物靶标进行选择成为可能。一方面，这些方法显着拓宽了 DEL 的目标范围；另一方面，它们使 DEL 的功能和潜在表型分析成为可能，而不仅仅是简单的结合。本帐户提供了这些方法的概述。我们和其他研究小组开发了可以在溶液相中进行 DEL 选择的新方法，这使得能够针对纯化蛋白质以外的复杂生物目标进行选择。一方面，这些方法显着拓宽了 DEL 的目标范围；另一方面，它们使 DEL 的功能和潜在表型分析成为可能，而不仅仅是简单的结合。本帐户提供了这些方法的概述。我们和其他研究小组开发了可以在溶液相中进行 DEL 选择的新方法，这使得能够针对纯化蛋白质以外的复杂生物目标进行选择。一方面，这些方法显着拓宽了 DEL 的目标范围；另一方面，它们使 DEL 的功能和潜在表型分析成为可能，而不仅仅是简单的结合。本帐户提供了这些方法的概述。