Disruptor of telomeric silencing 1-like (DOT1L) is the only non-SET domain histone lysine methyltransferase (KMT) and writer of H3K79 methylation on nucleosomes marked by H2B ubiquitination. DOT1L has elicited significant attention because of its interaction or fusion with members of the AF protein family in blood cell biology and leukemogenic transformation. Here, our goal was to extend previous structural information by performing a robust molecular dynamic study of DOT1L and its leukemogenic partners combined with mutational analysis. We show that statically and dynamically, D161, G163, E186, and F223 make frequent time-dependent interactions with SAM, while additional residues T139, K187, and N241 interact with SAM only under dynamics. Dynamics models reveal DOT1L, SAM, and H4 moving as one and show that more than twice the number of DOT1L residues interacts with these partners, relative to the static structure. Mutational analyses indicate that six of these residues are intolerant to substitution. We describe the dynamic behavior of DOT1L interacting with AF10 and AF9. Studies on the dynamics of a heterotrimeric complex of DOT1L1-AF10 illuminated describe coordinated motions that impact the relative position of the DOT1L HMT domain to the nucleosome. The molecular motions of the DOT1L–AF9 complex are less extensive and highly dynamic, resembling a swivel-like mechanics. Through molecular dynamics and mutational analysis, we extend the knowledge previous provided by static measurements. These results are important to consider when describing the biochemical properties of DOT1L, under normal and in disease conditions, as well as for the development of novel therapeutic agents.

中文翻译：

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计算模型揭示了端粒沉默 1 样 (DOT1L) 破坏物和参与白血病发生的伙伴复合物的关键分子特性和动态行为

端粒沉默的干扰物 1 样 ( DOT1L) 是唯一的非 SET 结构域组蛋白赖氨酸甲基转移酶 (KMT) 和以 H2B 泛素化为标志的核小体上 H3K79 甲基化的作者。DOT1L 因其在血细胞生物学和白血病转化中与 AF 蛋白家族成员的相互作用或融合而引起了极大的关注。在这里，我们的目标是通过对 DOT1L 及其致白血病伙伴进行稳健的分子动力学研究并结合突变分析来扩展先前的结构信息。我们表明，D161、G163、E186 和 F223 在静态和动态方面与 SAM 进行频繁的时间依赖性相互作用，而其他残基 T139、K187 和 N241 仅在动态下与 SAM 相互作用。动力学模型显示 DOT1L、SAM 和 H4 作为一个整体移动，并显示超过两倍数量的 DOT1L 残基与这些伙伴相互作用，相对于静态结构。突变分析表明这些残基中有六个不能耐受替代。我们描述了 DOT1L 与 AF10 和 AF9 交互的动态行为。对 DOT1L1-AF10 异源三聚体复合物动力学的研究描述了影响 DOT1L HMT 结构域与核小体的相对位置的协调运动。DOT1L-AF9 复合物的分子运动不那么广泛且高度动态，类似于旋转式力学。通过分子动力学和突变分析，我们扩展了以前由静态测量提供的知识。在描述 DOT1L 在正常和疾病条件下的生化特性以及开发新型治疗剂时，这些结果非常重要。突变分析表明这些残基中有六个不能耐受替代。我们描述了 DOT1L 与 AF10 和 AF9 交互的动态行为。对 DOT1L1-AF10 异源三聚体复合物动力学的研究描述了影响 DOT1L HMT 结构域与核小体的相对位置的协调运动。DOT1L-AF9 复合物的分子运动不那么广泛且高度动态，类似于旋转式力学。通过分子动力学和突变分析，我们扩展了以前由静态测量提供的知识。在描述 DOT1L 在正常和疾病条件下的生化特性以及开发新型治疗剂时，这些结果非常重要。突变分析表明这些残基中有六个不能耐受替代。我们描述了 DOT1L 与 AF10 和 AF9 交互的动态行为。对 DOT1L1-AF10 异源三聚体复合物动力学的研究描述了影响 DOT1L HMT 结构域与核小体的相对位置的协调运动。DOT1L-AF9 复合物的分子运动不那么广泛且高度动态，类似于旋转式力学。通过分子动力学和突变分析，我们扩展了以前由静态测量提供的知识。在描述 DOT1L 在正常和疾病条件下的生化特性以及开发新型治疗剂时，这些结果非常重要。我们描述了 DOT1L 与 AF10 和 AF9 交互的动态行为。对 DOT1L1-AF10 异源三聚体复合物动力学的研究描述了影响 DOT1L HMT 结构域与核小体的相对位置的协调运动。DOT1L-AF9 复合物的分子运动不那么广泛且高度动态，类似于旋转式力学。通过分子动力学和突变分析，我们扩展了以前由静态测量提供的知识。在描述 DOT1L 在正常和疾病条件下的生化特性以及开发新型治疗剂时，这些结果非常重要。我们描述了 DOT1L 与 AF10 和 AF9 交互的动态行为。对 DOT1L1-AF10 异源三聚体复合物动力学的研究描述了影响 DOT1L HMT 结构域与核小体的相对位置的协调运动。DOT1L-AF9 复合物的分子运动不那么广泛且高度动态，类似于旋转式力学。通过分子动力学和突变分析，我们扩展了以前由静态测量提供的知识。在描述 DOT1L 在正常和疾病条件下的生化特性以及开发新型治疗剂时，这些结果非常重要。对 DOT1L1-AF10 异源三聚体复合物动力学的研究描述了影响 DOT1L HMT 结构域与核小体的相对位置的协调运动。DOT1L-AF9 复合物的分子运动不那么广泛且高度动态，类似于旋转式力学。通过分子动力学和突变分析，我们扩展了以前由静态测量提供的知识。在描述 DOT1L 在正常和疾病条件下的生化特性以及开发新型治疗剂时，这些结果非常重要。对 DOT1L1-AF10 异源三聚体复合物动力学的研究描述了影响 DOT1L HMT 结构域与核小体的相对位置的协调运动。DOT1L-AF9 复合物的分子运动不那么广泛且高度动态，类似于旋转式力学。通过分子动力学和突变分析，我们扩展了以前由静态测量提供的知识。在描述 DOT1L 在正常和疾病条件下的生化特性以及开发新型治疗剂时，这些结果非常重要。通过分子动力学和突变分析，我们扩展了以前由静态测量提供的知识。在描述 DOT1L 在正常和疾病条件下的生化特性以及开发新型治疗剂时，这些结果非常重要。通过分子动力学和突变分析，我们扩展了以前由静态测量提供的知识。在描述 DOT1L 在正常和疾病条件下的生化特性以及开发新型治疗剂时，这些结果非常重要。