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Development and Preclinical Evaluation of Radiolabeled Covalent G12C-Specific Inhibitors for Direct Imaging of the Oncogenic KRAS Mutant
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2021-08-19 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00426 Zhe Zhang 1 , Xiaobo Wang 1 , Jiajun Ye 2 , Huanhuan Liu 1 , Jianyang Fang 1 , Mingru Zhang 2 , Yesen Li 3 , Jinxiong Huang 3 , Deliang Zhang 1 , Jing Wang 2 , Xianzhong Zhang 1
Molecular Pharmaceutics ( IF 4.5 ) Pub Date : 2021-08-19 , DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00426 Zhe Zhang 1 , Xiaobo Wang 1 , Jiajun Ye 2 , Huanhuan Liu 1 , Jianyang Fang 1 , Mingru Zhang 2 , Yesen Li 3 , Jinxiong Huang 3 , Deliang Zhang 1 , Jing Wang 2 , Xianzhong Zhang 1
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Although KRAS has been an important target for many cancers, direct inhibition of oncogenic RAS remains challenging. Until recently, covalent KRAS G12C-specific inhibitors have been developed and progressed to the clinics. Nevertheless, not all patients benefit from these covalent inhibitors. At present, identification of candidates for this treatment requires tissue biopsies and gene sequencing, which are invasive, time-consuming, and could be of insufficient quality and limited predictive value owing to tumor heterogeneity. The use of noninvasive molecular imaging techniques such as PET and SPECT for spying KRAS G12C mutation in tumors provide a promising strategy for circumventing these hurdles. In the present study, based on the covalent G12C-specific inhibitor ARS-1620, we sought to develop radiolabeled small molecules for direct imaging of the KRAS mutation status in tumors. [131I]I-ARS-1620 and [18F]F-ARS-1620 were successfully prepared with high radiochemical yield, radiochemical purity, and molar activity. In vitro and in vivo studies have demonstrated the affinity, specificity, and capacity of [131I]I-ARS-1620 for direct imaging of the oncogenic KRAS G12C mutant. This initial attempt allows us to directly screen the KRAS G12C mutant for the first time in vivo.
中文翻译：
用于致癌 KRAS 突变体直接成像的放射性标记共价 G12C 特异性抑制剂的开发和临床前评估
尽管 KRAS 已成为许多癌症的重要靶标，但直接抑制致癌 RAS 仍然具有挑战性。直到最近，共价 KRAS G12C 特异性抑制剂已被开发并进入临床。然而，并非所有患者都能从这些共价抑制剂中受益。目前，这种治疗候选者的鉴定需要组织活检和基因测序，这些都是侵入性的、耗时的，并且由于肿瘤的异质性，可能质量不足且预测价值有限。使用 PET 和 SPECT 等无创分子成像技术来检测肿瘤中的 KRAS G12C 突变为绕过这些障碍提供了一种有前途的策略。在本研究中，基于共价 G12C 特异性抑制剂 ARS-1620，我们试图开发放射性标记的小分子，用于直接成像肿瘤中的 KRAS 突变状态。[成功制备了131 I]I-ARS-1620 和 [ 18 F]F-ARS-1620，具有较高的放射化学产率、放射化学纯度和摩尔活性。体外和体内研究证明了 [ 131 I]I-ARS-1620 对致癌 KRAS G12C 突变体的直接成像的亲和力、特异性和能力。这一初步尝试使我们能够首次在体内直接筛选 KRAS G12C 突变体。
更新日期：2021-09-06
中文翻译：
用于致癌 KRAS 突变体直接成像的放射性标记共价 G12C 特异性抑制剂的开发和临床前评估
尽管 KRAS 已成为许多癌症的重要靶标，但直接抑制致癌 RAS 仍然具有挑战性。直到最近，共价 KRAS G12C 特异性抑制剂已被开发并进入临床。然而，并非所有患者都能从这些共价抑制剂中受益。目前，这种治疗候选者的鉴定需要组织活检和基因测序，这些都是侵入性的、耗时的，并且由于肿瘤的异质性，可能质量不足且预测价值有限。使用 PET 和 SPECT 等无创分子成像技术来检测肿瘤中的 KRAS G12C 突变为绕过这些障碍提供了一种有前途的策略。在本研究中，基于共价 G12C 特异性抑制剂 ARS-1620，我们试图开发放射性标记的小分子，用于直接成像肿瘤中的 KRAS 突变状态。[成功制备了131 I]I-ARS-1620 和 [ 18 F]F-ARS-1620，具有较高的放射化学产率、放射化学纯度和摩尔活性。体外和体内研究证明了 [ 131 I]I-ARS-1620 对致癌 KRAS G12C 突变体的直接成像的亲和力、特异性和能力。这一初步尝试使我们能够首次在体内直接筛选 KRAS G12C 突变体。
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