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The Phytochemical Scoulerine Inhibits Aurora Kinase Activity to Induce Mitotic and Cytokinetic Defects
Journal of Natural Products ( IF 3.3 ) Pub Date : 2021-08-18 , DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c00429 Jinhua Li 1 , Ziqi Yan 1 , Hongmei Li 1 , Qiong Shi 1 , Vidhula Ahire 1 , Shenqiu Zhang 1 , Naganna Nimishetti 1 , Dun Yang 1, 2 , Thaddeus D Allen 1 , Jing Zhang 1
Journal of Natural Products ( IF 3.3 ) Pub Date : 2021-08-18 , DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c00429 Jinhua Li 1 , Ziqi Yan 1 , Hongmei Li 1 , Qiong Shi 1 , Vidhula Ahire 1 , Shenqiu Zhang 1 , Naganna Nimishetti 1 , Dun Yang 1, 2 , Thaddeus D Allen 1 , Jing Zhang 1
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To identify novel bioactive compounds, an image-based, cell culture screening of natural product extracts was conducted. Specifically, our screen was designed to identify phytochemicals that might phenocopy inhibition of the chromosomal passenger protein complex in eliciting mitotic and cytokinetic defects. A known alkaloid, scoulerine, was identified from the rhizomes of the plant Corydalis decumbens as being able to elicit a transient mitotic arrest followed by either apoptosis induction or polyploidy. In examining the mitotic abnormality further, we observed that scoulerine could elicit supernumerary centrosomes during mitosis, but not earlier in the cell cycle. The localization of NUMA1 at spindle poles was also inhibited, suggesting diminished potential for microtubule recruitment and spindle-pole focusing. Polyploid cells emerged subsequent to cytokinetic failure. The concentration required for scoulerine to elicit all its cell division phenotypes was similar, and an examination of related compounds highlighted the requirement for proper positioning of a hydroxyl and a methoxy group about an aromatic ring for activity. Mechanistically, scoulerine inhibited AURKB activity at concentrations that elicited supernumerary centrosomes and polyploidy. AURKA was only inhibited at higher concentrations, so AURKB inhibition is the likely mechanism by which scoulerine elicited division defects. AURKB inhibition was never complete, so scoulerine may be a suboptimal AURK inhibitor or work upstream of the chromosomal passenger protein complex to reduce AURKB activity. Scoulerine inhibited the viability of a variety of human cancer cell lines. Collectively, these findings uncover a previously unknown activity of scoulerine that could facilitate targeting human cancers. Scoulerine, or a next-generation analogue, may be useful as a nontoxic component of combination therapies where inhibiting the chromosomal passenger protein complex is desired.
中文翻译：
植物化学豆蔻碱抑制极光激酶活性以诱导有丝分裂和细胞动力学缺陷
为了鉴定新的生物活性化合物，对天然产物提取物进行了基于图像的细胞培养筛选。具体来说，我们的筛选旨在鉴定可能对染色体过客蛋白复合物进行表型抑制以引发有丝分裂和细胞分裂缺陷的植物化学物质。从植物Corydalis decumbens的根茎中鉴定出一种已知的生物碱，scoulerine因为能够引起短暂的有丝分裂停滞，然后是细胞凋亡诱导或多倍体。在进一步检查有丝分裂异常时，我们观察到在有丝分裂过程中，scoulerine 可以引起多余的中心体，但不会在细胞周期的早期引起。NUMA1 在主轴极的定位也受到抑制，表明微管募集和主轴极聚焦的潜力减弱。多倍体细胞在细胞分裂失败后出现。豆蔻碱引发其所有细胞分裂表型所需的浓度是相似的，并且对相关化合物的检查强调了将羟基和甲氧基正确定位在芳环周围才能发挥活性的要求。从机制上讲，scoulerine 在引起多余中心体和多倍体的浓度下抑制 AURKB 活性。AURKA 仅在较高浓度下被抑制，因此 AURKB 抑制是豆蔻碱引发分裂缺陷的可能机制。AURKB 抑制从未完成，因此豆蔻碱可能是次优的 AURK 抑制剂，或者在染色体过客蛋白复合物的上游起作用以降低 AURKB 活性。Scoulerine 抑制多种人类癌细胞系的活力。总的来说，这些发现揭示了一种以前未知的豆蔻碱活性，它可以促进靶向人类癌症。Scoulerine 或下一代类似物，可用作需要抑制染色体过客蛋白复合物的联合疗法的无毒成分。AURKA 仅在较高浓度下被抑制，因此 AURKB 抑制是豆蔻碱引发分裂缺陷的可能机制。AURKB 抑制从未完成，因此豆蔻碱可能是次优的 AURK 抑制剂，或者在染色体过客蛋白复合物的上游起作用以降低 AURKB 活性。Scoulerine 抑制多种人类癌细胞系的活力。总的来说，这些发现揭示了一种以前未知的豆蔻碱活性，它可以促进靶向人类癌症。Scoulerine 或下一代类似物，可用作需要抑制染色体过客蛋白复合物的联合疗法的无毒成分。AURKA 仅在较高浓度下被抑制，因此 AURKB 抑制是豆蔻碱引发分裂缺陷的可能机制。AURKB 抑制从未完成，因此豆蔻碱可能是次优的 AURK 抑制剂，或者在染色体过客蛋白复合物的上游起作用以降低 AURKB 活性。Scoulerine 抑制多种人类癌细胞系的活力。总的来说，这些发现揭示了一种以前未知的豆蔻碱活性，它可以促进靶向人类癌症。Scoulerine 或下一代类似物，可用作需要抑制染色体过客蛋白复合物的联合疗法的无毒成分。因此，scoulerine 可能是次优的 AURK 抑制剂，或者在染色体过客蛋白复合物的上游起作用以降低 AURKB 活性。Scoulerine 抑制多种人类癌细胞系的活力。总的来说，这些发现揭示了一种以前未知的豆蔻碱活性，它可以促进靶向人类癌症。Scoulerine 或下一代类似物，可用作需要抑制染色体过客蛋白复合物的联合疗法的无毒成分。因此，scoulerine 可能是次优的 AURK 抑制剂，或者在染色体过客蛋白复合物的上游起作用以降低 AURKB 活性。Scoulerine 抑制多种人类癌细胞系的活力。总的来说，这些发现揭示了一种以前未知的豆蔻碱活性，它可以促进靶向人类癌症。Scoulerine 或下一代类似物，可用作需要抑制染色体过客蛋白复合物的联合疗法的无毒成分。
更新日期：2021-08-27
中文翻译：
植物化学豆蔻碱抑制极光激酶活性以诱导有丝分裂和细胞动力学缺陷
为了鉴定新的生物活性化合物，对天然产物提取物进行了基于图像的细胞培养筛选。具体来说，我们的筛选旨在鉴定可能对染色体过客蛋白复合物进行表型抑制以引发有丝分裂和细胞分裂缺陷的植物化学物质。从植物Corydalis decumbens的根茎中鉴定出一种已知的生物碱，scoulerine因为能够引起短暂的有丝分裂停滞，然后是细胞凋亡诱导或多倍体。在进一步检查有丝分裂异常时，我们观察到在有丝分裂过程中，scoulerine 可以引起多余的中心体，但不会在细胞周期的早期引起。NUMA1 在主轴极的定位也受到抑制，表明微管募集和主轴极聚焦的潜力减弱。多倍体细胞在细胞分裂失败后出现。豆蔻碱引发其所有细胞分裂表型所需的浓度是相似的，并且对相关化合物的检查强调了将羟基和甲氧基正确定位在芳环周围才能发挥活性的要求。从机制上讲，scoulerine 在引起多余中心体和多倍体的浓度下抑制 AURKB 活性。AURKA 仅在较高浓度下被抑制，因此 AURKB 抑制是豆蔻碱引发分裂缺陷的可能机制。AURKB 抑制从未完成，因此豆蔻碱可能是次优的 AURK 抑制剂，或者在染色体过客蛋白复合物的上游起作用以降低 AURKB 活性。Scoulerine 抑制多种人类癌细胞系的活力。总的来说，这些发现揭示了一种以前未知的豆蔻碱活性，它可以促进靶向人类癌症。Scoulerine 或下一代类似物，可用作需要抑制染色体过客蛋白复合物的联合疗法的无毒成分。AURKA 仅在较高浓度下被抑制，因此 AURKB 抑制是豆蔻碱引发分裂缺陷的可能机制。AURKB 抑制从未完成，因此豆蔻碱可能是次优的 AURK 抑制剂，或者在染色体过客蛋白复合物的上游起作用以降低 AURKB 活性。Scoulerine 抑制多种人类癌细胞系的活力。总的来说，这些发现揭示了一种以前未知的豆蔻碱活性，它可以促进靶向人类癌症。Scoulerine 或下一代类似物，可用作需要抑制染色体过客蛋白复合物的联合疗法的无毒成分。AURKA 仅在较高浓度下被抑制，因此 AURKB 抑制是豆蔻碱引发分裂缺陷的可能机制。AURKB 抑制从未完成，因此豆蔻碱可能是次优的 AURK 抑制剂，或者在染色体过客蛋白复合物的上游起作用以降低 AURKB 活性。Scoulerine 抑制多种人类癌细胞系的活力。总的来说，这些发现揭示了一种以前未知的豆蔻碱活性，它可以促进靶向人类癌症。Scoulerine 或下一代类似物，可用作需要抑制染色体过客蛋白复合物的联合疗法的无毒成分。因此，scoulerine 可能是次优的 AURK 抑制剂，或者在染色体过客蛋白复合物的上游起作用以降低 AURKB 活性。Scoulerine 抑制多种人类癌细胞系的活力。总的来说，这些发现揭示了一种以前未知的豆蔻碱活性，它可以促进靶向人类癌症。Scoulerine 或下一代类似物，可用作需要抑制染色体过客蛋白复合物的联合疗法的无毒成分。因此，scoulerine 可能是次优的 AURK 抑制剂，或者在染色体过客蛋白复合物的上游起作用以降低 AURKB 活性。Scoulerine 抑制多种人类癌细胞系的活力。总的来说，这些发现揭示了一种以前未知的豆蔻碱活性，它可以促进靶向人类癌症。Scoulerine 或下一代类似物，可用作需要抑制染色体过客蛋白复合物的联合疗法的无毒成分。
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