Rearrangement of the actin cytoskeleton is critical for cytotoxic and immunoregulatory functions as well as migration of natural killer (NK) cells. However, dynamic reorganization of actin is a complex process, which remains largely unknown. Here, we investigated the role of the protein Cereblon (CRBN), an E3 ubiquitin ligase complex co-receptor and the primary target of the immunomodulatory drugs, in NK cells. We observed that CRBN partially colocalizes with F-actin in chemokine-treated NK cells and is recruited to the immunological synapse, thus suggesting a role for this protein in cytoskeleton reorganization. Accordingly, silencing of CRBN in NK cells results in a reduced cytotoxicity that correlates with a defect in conjugate and lytic synapse formation. Moreover, CRBN depletion significantly impairs the ability of NK cells to migrate and reduces the enhancing effect of lenalidomide on NK cell migration. Finally, we provided evidence that CRBN is required for activation of the small GTPase Rac1, a critical mediator of cytoskeleton dynamics. Indeed, in CRBN-depleted NK cells, chemokine-mediated or target cell–mediated Rac1 activation is significantly reduced. Altogether our data identify a critical role for CRBN in regulating NK cell functions and suggest that this protein may mediate the stimulatory effect of lenalidomide on NK cells.

中文翻译：

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Cereblon 通过 Rac1 激活调节 NK 细胞的细胞毒性和迁移

肌动蛋白细胞骨架的重排对于细胞毒性和免疫调节功能以及自然杀伤 (NK) 细胞的迁移至关重要。然而，肌动蛋白的动态重组是一个复杂的过程，这在很大程度上仍然是未知的。在这里，我们研究了 Cereblon (CRBN) 蛋白（一种 E3 泛素连接酶复合物共受体和免疫调节药物的主要靶标）在 NK 细胞中的作用。我们观察到 CRBN 在趋化因子处理的 NK 细胞中与 F-肌动蛋白部分共定位，并被募集到免疫突触中，因此表明这种蛋白质在细胞骨架重组中的作用。因此，NK 细胞中 CRBN 的沉默导致细胞毒性降低，这与结合和裂解突触形成的缺陷相关。而且，CRBN耗竭显着损害NK细胞迁移能力并降低来那度胺对NK细胞迁移的增强作用。最后，我们提供了 CRBN 是激活小 GTPase Rac1 所必需的证据，小 GTPase Rac1 是细胞骨架动力学的关键介质。事实上，在 CRBN 耗尽的 NK 细胞中，趋化因子介导或靶细胞介导的 Rac1 活化显着降低。总之，我们的数据确定了 CRBN 在调节 NK 细胞功能中的关键作用，并表明这种蛋白质可能介导来那度胺对 NK 细胞的刺激作用。趋化因子介导或靶细胞介导的 Rac1 活化显着降低。总之，我们的数据确定了 CRBN 在调节 NK 细胞功能中的关键作用，并表明这种蛋白质可能介导来那度胺对 NK 细胞的刺激作用。趋化因子介导或靶细胞介导的 Rac1 活化显着降低。总之，我们的数据确定了 CRBN 在调节 NK 细胞功能中的关键作用，并表明这种蛋白质可能介导来那度胺对 NK 细胞的刺激作用。