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Pharmacokinetics and biodistribution of a novel anticancer thyrointegrin αvβ3 antagonist: triazole modified tetraiodothyroacetic acid conjugated to polyethylene glycol (P-bi-TAT)
AAPS Open Pub Date : 2021-08-16 , DOI: 10.1186/s41120-021-00036-z
Kazutoshi Fujioka 1 , Kavitha Godugu 1 , Shaker A. Mousa 1
Affiliation  

We previously developed a triazole modified tetraiodothyroacetic acid (TAT) conjugated to a polyethylene glycol (PEG)-based thyrointegrin αvβ3 antagonist targeted compound, called P-bi-TAT. It exhibited potent anti-angiogenic and anticancer activities in vivo. The objective of the current study is to develop a quantitative bioanalytical method for P-bi-TAT using liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) and to elucidate pharmacokinetics (PK) and biodistribution of P-bi-TAT in animals. We used in-source collision-induced dissociation (CID) for ionization of P-bi-TAT in the positive mode, followed by multiple reaction monitoring (MRM) for quantification. P-bi-TAT was quantified using P-mono-TAT as an internal standard because of its similarity in structure and physicochemical properties to P-bi-TAT. The LOQ for P-bi-TAT was 30 ng/μL and the recovery efficiency was 76% with the developed method. Cmax and AUC results at different doses (1, 3, 10 mg/kg) in rats suggest that P-bi-TAT is dose-dependent within the range administered. Results for Cmax and AUC in monkeys at a low dose (25 mg/kg) were comparable to those in rats. Biodistribution of subcutaneously administered P-bi-TAT in the brain of rats ranged from 7.90 to 88.7 ng/g brain weight, and levels of P-bi-TAT in the brain were dose-dependent. The results suggest that P-bi-TAT is a potential candidate as a molecular-targeted anticancer therapeutic with blood-brain barrier permeability and acceptable PK parameters. Its accumulation in organs, toxicokinetic, and pharmacodynamics needs to be further investigated.

中文翻译:

新型抗癌甲状腺整合素 αvβ3 拮抗剂的药代动力学和生物分布:三唑修饰的四碘甲状腺乙酸与聚乙二醇 (P-bi-TAT) 结合

我们之前开发了一种三唑修饰的四碘甲状腺乙酸 (TAT),它与基于聚乙二醇 (PEG) 的甲状腺整合素 αvβ3 拮抗剂靶向化合物结合,称为 P-bi-TAT。它在体内表现出有效的抗血管生成和抗癌活性。本研究的目的是使用液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 开发 P-bi-TAT 的定量生物分析方法,并阐明 P-bi-TAT 在动物中的药代动力学 (PK) 和生物分布. 我们使用源内碰撞诱导解离 (CID) 以正模式电离 P-bi-TAT,然后使用多反应监测 (MRM) 进行量化。由于 P-bi-TAT 在结构和物理化学性质上与 P-bi-TAT 相似,因此使用 P-mono-TAT 作为内标对 P-bi-TAT 进行量化。P-bi-TAT 的 LOQ 为 30 ng/μL,所开发方法的回收率为 76%。大鼠不同剂量(1、3、10 mg/kg)的 Cmax 和 AUC 结果表明 P-bi-TAT 在给药范围内是剂量依赖性的。猴子在低剂量 (25 mg/kg) 中的 Cmax 和 AUC 结果与大鼠相当。皮下注射 P-bi-TAT 在大鼠脑中的生物分布范围为 7.90 至 88.7 ng/g 脑重,脑中 P-bi-TAT 的水平呈剂量依赖性。结果表明,P-bi-TAT 是具有血脑屏障通透性和可接受的 PK 参数的分子靶向抗癌药物的潜在候选者。其在器官中的积累、毒代动力学和药效学需要进一步研究。大鼠不同剂量(1、3、10 mg/kg)的 Cmax 和 AUC 结果表明 P-bi-TAT 在给药范围内是剂量依赖性的。猴子在低剂量 (25 mg/kg) 中的 Cmax 和 AUC 结果与大鼠相当。皮下注射 P-bi-TAT 在大鼠脑中的生物分布范围为 7.90 至 88.7 ng/g 脑重,脑中 P-bi-TAT 的水平呈剂量依赖性。结果表明,P-bi-TAT 是具有血脑屏障通透性和可接受的 PK 参数的分子靶向抗癌药物的潜在候选者。其在器官中的积累、毒代动力学和药效学需要进一步研究。大鼠不同剂量(1、3、10 mg/kg)的 Cmax 和 AUC 结果表明 P-bi-TAT 在给药范围内是剂量依赖性的。猴子在低剂量 (25 mg/kg) 中的 Cmax 和 AUC 结果与大鼠相当。皮下注射 P-bi-TAT 在大鼠脑中的生物分布范围为 7.90 至 88.7 ng/g 脑重,脑中 P-bi-TAT 的水平呈剂量依赖性。结果表明,P-bi-TAT 是具有血脑屏障通透性和可接受的 PK 参数的分子靶向抗癌药物的潜在候选者。其在器官中的积累、毒代动力学和药效学需要进一步研究。猴子在低剂量 (25 mg/kg) 中的 Cmax 和 AUC 结果与大鼠相当。皮下注射 P-bi-TAT 在大鼠脑中的生物分布范围为 7.90 至 88.7 ng/g 脑重,脑中 P-bi-TAT 的水平呈剂量依赖性。结果表明,P-bi-TAT 是具有血脑屏障通透性和可接受的 PK 参数的分子靶向抗癌药物的潜在候选者。其在器官中的积累、毒代动力学和药效学需要进一步研究。猴子在低剂量 (25 mg/kg) 中的 Cmax 和 AUC 结果与大鼠相当。皮下注射 P-bi-TAT 在大鼠脑中的生物分布范围为 7.90 至 88.7 ng/g 脑重,脑中 P-bi-TAT 的水平呈剂量依赖性。结果表明,P-bi-TAT 是具有血脑屏障通透性和可接受的 PK 参数的分子靶向抗癌药物的潜在候选者。其在器官中的积累、毒代动力学和药效学需要进一步研究。结果表明,P-bi-TAT 是具有血脑屏障通透性和可接受的 PK 参数的分子靶向抗癌药物的潜在候选者。其在器官中的积累、毒代动力学和药效学需要进一步研究。结果表明,P-bi-TAT 是具有血脑屏障通透性和可接受的 PK 参数的分子靶向抗癌药物的潜在候选者。其在器官中的积累、毒代动力学和药效学需要进一步研究。
更新日期:2021-08-16
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