Charcot–Marie-Tooth (CMT) is a commonly inherited, non-fatal neurodegenerative disorder that affects sensory and motor neurons in patients. More than 90 genes are known to cause axonal and demyelinating forms of CMT. The p.R158H mutation in the pyruvate dehydrogenase kinase 3 (PDK3) gene is the genetic cause for an X linked form of axonal CMT (CMTX6). In vitro studies using patient fibroblasts and iPSC-derived motor neurons have shown that this mutation causes deficits in energy metabolism and mitochondrial function. Animal models that recapitulate pathogenic in vivo events in patients are crucial for investigating mechanisms of axonal degeneration and developing therapies for CMT. We have developed a C. elegans model of CMTX6 by knocking-in the p.R158H mutation in pdhk-2, the ortholog of PDK3. In addition, we have developed animal models overexpressing the wild type and mutant form of human PDK3 specifically in the GABAergic motor neurons of C. elegans. CMTX6 mutants generated in this study exhibit synaptic transmission deficits, locomotion defects and show signs of progressive neurodegeneration. Furthermore, the CMTX6 in vivo models display energy deficits that recapitulate the phenotype observed in patient fibroblasts and iPSC-derived motor neurons. Our CMTX6 animals represent the first in vivo model for this form of CMT and have provided novel insights into the cellular function and metabolic pathways perturbed by the p.R158H mutation, all the while closely replicating the clinical presentation observed in CMTX6 patients.

中文翻译：

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Charcot-Marie-tooth 病导致丙酮酸脱氢酶激酶 3 (PDK3) 突变 (p.R158H) 影响突触传递、ATP 产生并导致 CMTX6 秀丽隐杆线虫模型中的神经变性

Charcot–Marie-Tooth (CMT) 是一种常见的遗传性非致命性神经退行性疾病，会影响患者的感觉和运动神经元。已知超过 90 个基因会导致 CMT 的轴突和脱髓鞘形式。丙酮酸脱氢酶激酶 3 (PDK3) 基因中的 p.R158H 突变是 X 连锁形式的轴突 CMT (CMTX6) 的遗传原因。使用患者成纤维细胞和 iPSC 衍生的运动神经元的体外研究表明，这种突变会导致能量代谢和线粒体功能的缺陷。概括患者体内致病事件的动物模型对于研究轴突变性机制和开发 CMT 疗法至关重要。我们通过敲入 pdhk-2（PDK3 的直系同源物）中的 p.R158H 突变开发了 CMTX6 的秀丽隐杆线虫模型。此外，我们已经开发出在秀丽隐杆线虫的 GABA 能运动神经元中过度表达人类 PDK3 的野生型和突变型的动物模型。本研究中产生的 CMTX6 突变体表现出突触传递缺陷、运动缺陷并显示出进行性神经变性的迹象。此外，CMTX6 体内模型显示能量不足，概括了在患者成纤维细胞和 iPSC 衍生的运动神经元中观察到的表型。我们的 CMTX6 动物代表了这种 CMT 形式的第一个体内模型，并为 p.R158H 突变扰乱的细胞功能和代谢途径提供了新的见解，同时密切复制了在 CMTX6 患者中观察到的临床表现。本研究中产生的 CMTX6 突变体表现出突触传递缺陷、运动缺陷并显示出进行性神经变性的迹象。此外，CMTX6 体内模型显示能量不足，概括了在患者成纤维细胞和 iPSC 衍生的运动神经元中观察到的表型。我们的 CMTX6 动物代表了这种 CMT 形式的第一个体内模型，并为 p.R158H 突变扰乱的细胞功能和代谢途径提供了新的见解，同时密切复制了在 CMTX6 患者中观察到的临床表现。本研究中产生的 CMTX6 突变体表现出突触传递缺陷、运动缺陷并显示出进行性神经变性的迹象。此外，CMTX6 体内模型显示能量不足，概括了在患者成纤维细胞和 iPSC 衍生的运动神经元中观察到的表型。我们的 CMTX6 动物代表了这种 CMT 形式的第一个体内模型，并为 p.R158H 突变扰乱的细胞功能和代谢途径提供了新的见解，同时密切复制了在 CMTX6 患者中观察到的临床表现。CMTX6 体内模型显示能量不足，概括了在患者成纤维细胞和 iPSC 衍生的运动神经元中观察到的表型。我们的 CMTX6 动物代表了这种 CMT 形式的第一个体内模型，并为 p.R158H 突变扰乱的细胞功能和代谢途径提供了新的见解，同时密切复制了在 CMTX6 患者中观察到的临床表现。CMTX6 体内模型显示能量不足，概括了在患者成纤维细胞和 iPSC 衍生的运动神经元中观察到的表型。我们的 CMTX6 动物代表了这种 CMT 形式的第一个体内模型，并为 p.R158H 突变扰乱的细胞功能和代谢途径提供了新的见解，同时密切复制了在 CMTX6 患者中观察到的临床表现。