The cIMPACT-NOW Update 7 has replaced the WHO nosology of “ependymoma, RELA fusion positive” by “Supratentorial-ependymoma, C11orf95-fusion positive”. This modification reinforces the idea that supratentorial-ependymomas exhibiting fusion that implicates the C11orf95 (now called ZFTA) gene with or without the RELA gene, represent the same histomolecular entity. A hot off the press molecular study has identified distinct clusters of the DNA methylation class of ZFTA fusion-positive tumors. Interestingly, clusters 2 and 4 comprised tumors of different morphologies, with various ZFTA fusions without involvement of RELA. In this paper, we present a detailed series of thirteen cases of non-RELA ZFTA-fused supratentorial tumors with extensive clinical, radiological, histopathological, immunohistochemical, genetic and epigenetic (DNA methylation profiling) characterization. Contrary to the age of onset and MRI aspects similar to RELA fusion-positive EPN, we noted significant histopathological heterogeneity (pleomorphic xanthoastrocytoma-like, astroblastoma-like, ependymoma-like, and even sarcoma-like patterns) in this cohort. Immunophenotypically, these NFκB immunonegative tumors expressed GFAP variably, but EMA constantly and L1CAM frequently. Different gene partners were fused with ZFTA: NCOA1/2, MAML2 and for the first time MN1. These tumors had epigenetic homologies within the DNA methylation class of ependymomas-RELA and were classified as satellite clusters 2 and 4. Cluster 2 (n = 9) corresponded to tumors with classic ependymal histological features (n = 4) but also had astroblastic features (n = 5). Various types of ZFTA fusions were associated with cluster 2, but as in the original report, ZFTA:MAML2 fusion was frequent. Cluster 4 was enriched with sarcoma-like tumors. Moreover, we reported a novel anatomy of three ZFTA:NCOA1/2 fusions with only 1 ZFTA zinc finger domain in the putative fusion protein, whereas all previously reported non-RELA ZFTA fusions have 4 ZFTA zinc fingers. All three cases presented a sarcoma-like morphology. This genotype/phenotype association requires further studies for confirmation. Our series is the first to extensively characterize this new subset of supratentorial ZFTA-fused ependymomas and highlights the usefulness of ZFTA FISH analysis to confirm the existence of a rearrangement without RELA abnormality.

中文翻译：

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幕上非 RELA、ZFTA 融合室管膜瘤：突出 ZFTA-NCOA1/2 融合中锌指数量的综合表型基因型相关性

cIMPACT-NOW Update 7 已将 WHO 分类学中的“室管膜瘤，RELA 融合阳性”替换为“幕上室管膜瘤，C11orf95 融合阳性”。这种修饰强化了幕上室管膜瘤表现出融合的想法，即带有或不带有 RELA 基因的 C11orf95（现在称为 ZFTA）基因，代表相同的组织分子实体。一项热门的分子研究已经确定了 ZFTA 融合阳性肿瘤的 DNA 甲基化类别的不同簇。有趣的是，集群 2 和 4 包含不同形态的肿瘤，具有各种 ZFTA 融合，但不涉及 RELA。在本文中，我们详细介绍了 13 例非 RELA ZFTA 融合的幕上肿瘤，这些肿瘤具有广泛的临床、放射学、组织病理学、免疫组织化学、遗传和表观遗传（DNA甲基化分析）表征。与类似于 RELA 融合阳性 EPN 的发病年龄和 MRI 方面相反，我们注意到该队列中有显着的组织病理学异质性（多形性黄色星形细胞瘤样、星形母细胞瘤样、室管膜瘤样，甚至肉瘤样模式）。在免疫表型上，这些 NFκB 免疫阴性肿瘤表达 GFAP 不定，但 EMA 持续表达，L1CAM 表达频繁。不同的基因伴侣与 ZFTA 融合：NCOA1/2、MAML2 和第一次 MN1。这些肿瘤在室管膜瘤-RELA 的 DNA 甲基化类中具有表观遗传同源性，并被分类为卫星簇 2 和 4。簇 2（n = 9）对应于具有典型室管膜组织学特征（n = 4）但也具有星形细胞特征的肿瘤。 n = 5)。各种类型的 ZFTA 融合与簇 2 相关，但与原始报告一样，ZFTA:MAML2 融合很常见。簇 4 富含肉瘤样肿瘤。此外，我们报告了三个 ZFTA：NCOA1/2 融合的新解剖结构，在推定的融合蛋白中只有 1 个 ZFTA 锌指结构域，而所有先前报道的非 RELA ZFTA 融合都有 4 个 ZFTA 锌指。所有三个病例均呈现肉瘤样形态。这种基因型/表型关联需要进一步研究来确认。我们的系列是第一个广泛描述幕上 ZFTA 融合室管膜瘤新亚群的系列，并强调了 ZFTA FISH 分析在确认存在没有 RELA 异常的重排方面的有用性。簇 4 富含肉瘤样肿瘤。此外，我们报告了三个 ZFTA：NCOA1/2 融合的新解剖结构，在推定的融合蛋白中只有 1 个 ZFTA 锌指结构域，而所有先前报道的非 RELA ZFTA 融合都有 4 个 ZFTA 锌指。所有三个病例均呈现肉瘤样形态。这种基因型/表型关联需要进一步研究来确认。我们的系列是第一个广泛描述幕上 ZFTA 融合室管膜瘤新亚群的系列，并强调了 ZFTA FISH 分析在确认存在没有 RELA 异常的重排方面的有用性。簇 4 富含肉瘤样肿瘤。此外，我们报告了三个 ZFTA：NCOA1/2 融合的新解剖结构，在推定的融合蛋白中只有 1 个 ZFTA 锌指结构域，而所有先前报道的非 RELA ZFTA 融合都有 4 个 ZFTA 锌指。所有三个病例均呈现肉瘤样形态。这种基因型/表型关联需要进一步研究来确认。我们的系列是第一个广泛描述幕上 ZFTA 融合室管膜瘤新亚群的系列，并强调了 ZFTA FISH 分析在确认存在没有 RELA 异常的重排方面的有用性。而之前报道的所有非 RELA ZFTA 融合都有 4 个 ZFTA 锌指。所有三个病例均呈现肉瘤样形态。这种基因型/表型关联需要进一步研究来确认。我们的系列是第一个广泛描述幕上 ZFTA 融合室管膜瘤新亚群的系列，并强调了 ZFTA FISH 分析在确认存在没有 RELA 异常的重排方面的有用性。而之前报道的所有非 RELA ZFTA 融合都有 4 个 ZFTA 锌指。所有三个病例均呈现肉瘤样形态。这种基因型/表型关联需要进一步研究来确认。我们的系列是第一个广泛描述幕上 ZFTA 融合室管膜瘤新亚群的系列，并强调了 ZFTA FISH 分析在确认存在没有 RELA 异常的重排方面的有用性。