Hemorrhagic cystitis is a potentially deadly complication associated with radiation therapy and chemotherapy. This study explored the protective effect of edaravone (ED) on cyclophosphamide (CP)-induced hemorrhagic cystitis, oxidative stress, and inflammation in rats. The animals received 20 mg/kg ED for 10 days and a single injection of 200 mg/kg CP on day 7. CP induced tissue injury manifested by the diffuse necrotic changes, disorganization of lining mucosa, focal hemorrhagic patches, mucosal/submucosal inflammatory cells infiltrates, and edema. CP increased malondialdehyde (MDA), nitric oxide (NO), tumor necrosis factor-alpha, and interleukin 6 (IL-6), decreased IL-10, and upregulated toll-like receptor 4 (TLR-4), nuclear factor-kappa B (NF-κB) p65, Janus kinase 1 (JAK1), and signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) in the urinary bladder of rats. ED effectively prevented the histopathological alterations, decreased MDA, NO, and inflammatory mediators, and downregulated TLR-4, NF-κB, JAK1, and STAT3 in CP-induced rats. Treatment with ED upregulated ikβ kinase β, IL-10, nuclear factor-erythroid 2 related factor 2 (Nrf2), and cytoglobin, and boosted glutathione, superoxide dismutase, and glutathione S-transferase. Molecular docking simulations revealed the ability of ED to bind TLR-4, NF-κB, JAK1, and STAT3. In vitro, ED increased the cytotoxic activity of CP against HeLa, Caco-2, and K562 cell lines. In conclusion, ED prevented CP-induced hemorrhagic cystitis in rats by attenuating oxidative stress, suppressing TLR-4/NF-κB, and JAK1/STAT3 signaling and boosted Nrf2, cytoglobin, and antioxidants.

中文翻译：

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依达拉奉通过调节环磷酰胺中毒大鼠的 Nrf2、TLR-4/NF-κB 和 JAK1/STAT3 信号传导来减轻出血性膀胱炎

出血性膀胱炎是与放疗和化疗相关的潜在致命并发症。本研究探讨了依达拉奉 (ED) 对环磷酰胺 (CP) 诱导的大鼠出血性膀胱炎、氧化应激和炎症的保护作用。动物接受 20 mg/kg ED 10 天，并在第 7 天单次注射 200 mg/kg CP。CP 诱导的组织损伤表现为弥漫性坏死变化、内层黏膜组织紊乱、局部出血斑块、黏膜/黏膜下炎症细胞浸润和水肿。CP 增加丙二醛 (MDA)、一氧化氮 (NO)、肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素 6 (IL-6)，降低 IL-10，并上调 toll 样受体 4 (TLR-4)、核因子-κ B (NF-κB) p65、Janus 激酶 1 (JAK1)、以及大鼠膀胱中的信号转导和转录激活因子 3 (STAT3)。在 CP 诱导的大鼠中，ED 有效地阻止了组织病理学改变，减少了 MDA、NO 和炎症介质，并下调了 TLR-4、NF-κB、JAK1 和 STAT3。ED 治疗上调 ikβ 激酶 β、IL-10、核因子-红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2) 和细胞红蛋白，并增强谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽 S-转移酶。分子对接模拟揭示了 ED 结合 TLR-4、NF-κB、JAK1 和 STAT3 的能力。核因子-红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2) 和细胞红蛋白，以及增强型谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽 S-转移酶。分子对接模拟揭示了 ED 结合 TLR-4、NF-κB、JAK1 和 STAT3 的能力。核因子-红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2) 和细胞红蛋白，以及增强型谷胱甘肽、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽 S-转移酶。分子对接模拟揭示了 ED 结合 TLR-4、NF-κB、JAK1 和 STAT3 的能力。在体外，ED 增加了 CP 对 HeLa、Caco-2 和 K562 细胞系的细胞毒活性。总之，ED 通过减弱氧化应激、抑制 TLR-4/NF-κB 和 JAK1/STAT3 信号传导并增强 Nrf2、细胞红蛋白和抗氧化剂来预防 CP 诱导的大鼠出血性膀胱炎。