The clinical significance and regulators of IL-13Rα2 in itch and atopic dermatitis (AD) remain unclear. To identify disease-driven regulatory circuits of IL-13Rα2, transcriptomic/pathological analysis was performed in skin from patients with AD, psoriasis, healthy subjects, and murine AD model. Functionality was investigated in sensory neurons, keratinocytes and animal model, by using knockdown (KD), calcium imaging, RNA-seq, cytokine arrays, pharmacological assays, and behavioural investigations. In our study, an upregulated IL-13Rα2 expression was revealed in skin of AD patients, but not psoriasis, in a disease activity-dependent manner. In cultured human keratinocytes, IL-13 increased IL-13Rα2 transcription levels, and this were downregulated by IL-13Rα1KD. IL-13Rα2KD reduced transcription levels of EDNRA, CCL20, CCL26. In contrast, sensory neuron-derived IL-13Rα2 was upregulated by TLR2 heterodimer agonists, Pam3CSK4 and FSL-1. In a mouse cheek model, pre-administration of Pam3CSK4 and FSL-1 enhanced IL-13-elicited scratching behaviour. Consistently, in cultured sensory neurons Pam3CSK4 enhanced IL-13-elicted calcium transients, increased number of responders, and orchestrated chemerin, CCL17 and CCL22 release. These release was inhibited by IL-13Rα2KD. Collectively, IL-13 regulates keratinocyte-derived IL-13Rα2 and TLR2 to modulate neuronal IL-13Rα2, thereby promoting neurogenic inflammation and exacerbating AD and itch. Thus, the cutaneous IL-13-IL-13Rα2 and neuronal TLR2-IL-13Rα2 pathway represent important targets to treat AD and itch.

IL-13Rα2 在瘙痒和特应性皮炎 (AD) 中的临床意义和调节因子仍不清楚。为了识别由疾病驱动的 IL-13Rα2 调节回路，对 AD 患者、银屑病、健康受试者和小鼠 AD 模型的皮肤进行了转录组学/病理学分析。通过使用敲低 (KD)、钙成像、RNA-seq、细胞因子阵列、药理学测定和行为研究，在感觉神经元、角质形成细胞和动物模型中研究了功能。在我们的研究中，以疾病活动依赖性方式在 AD 患者的皮肤中发现了上调的 IL-13Rα2 表达，但在银屑病中没有。在培养的人角质形成细胞中，IL-13 增加了 IL-13Rα2 转录水平，而这被 IL-13Rα1KD 下调。IL-13Rα2KD 降低了 EDNRA、CCL20、CCL26 的转录水平。相比之下，感觉神经元衍生的 IL-13Rα2 被 TLR2 异二聚体激动剂 Pam3CSK4 和 FSL-1 上调。在小鼠脸颊模型中，Pam3CSK4 和 FSL-1 的预给药增强了 IL-13 引发的搔抓行为。一致地，在培养的感觉神经元中，Pam3CSK4 增强了 IL-13 引发的钙瞬变，增加了反应者的数量，并协调了凯莫瑞、CCL17 和 CCL22 的释放。这些释放被 IL-13Rα2KD 抑制。总的来说，IL-13 调节角质形成细胞衍生的 IL-13Rα2 和 TLR2 以调节神经元 IL-13Rα2，从而促进神经源性炎症并加剧 AD 和瘙痒。因此，皮肤 IL-13-IL-13Rα2 和神经元 TLR2-IL-13Rα2 通路代表了治疗 AD 和瘙痒的重要靶点。Pam3CSK4 和 FSL-1 的预给药增强了 IL-13 引发的搔抓行为。一致地，在培养的感觉神经元中，Pam3CSK4 增强了 IL-13 引发的钙瞬变，增加了反应者的数量，并协调了凯莫瑞、CCL17 和 CCL22 的释放。这些释放被 IL-13Rα2KD 抑制。总的来说，IL-13 调节角质形成细胞衍生的 IL-13Rα2 和 TLR2 以调节神经元 IL-13Rα2，从而促进神经源性炎症并加剧 AD 和瘙痒。因此，皮肤 IL-13-IL-13Rα2 和神经元 TLR2-IL-13Rα2 通路代表了治疗 AD 和瘙痒的重要靶点。Pam3CSK4 和 FSL-1 的预给药增强了 IL-13 引发的搔抓行为。一致地，在培养的感觉神经元中，Pam3CSK4 增强了 IL-13 引发的钙瞬变，增加了反应者的数量，并协调了凯莫瑞、CCL17 和 CCL22 的释放。这些释放被 IL-13Rα2KD 抑制。总的来说，IL-13 调节角质形成细胞衍生的 IL-13Rα2 和 TLR2 以调节神经元 IL-13Rα2，从而促进神经源性炎症并加剧 AD 和瘙痒。因此，皮肤 IL-13-IL-13Rα2 和神经元 TLR2-IL-13Rα2 通路代表了治疗 AD 和瘙痒的重要靶点。这些释放被 IL-13Rα2KD 抑制。总的来说，IL-13 调节角质形成细胞衍生的 IL-13Rα2 和 TLR2 以调节神经元 IL-13Rα2，从而促进神经源性炎症并加剧 AD 和瘙痒。因此，皮肤 IL-13-IL-13Rα2 和神经元 TLR2-IL-13Rα2 通路代表了治疗 AD 和瘙痒的重要靶点。这些释放被 IL-13Rα2KD 抑制。总的来说，IL-13 调节角质形成细胞衍生的 IL-13Rα2 和 TLR2 以调节神经元 IL-13Rα2，从而促进神经源性炎症并加剧 AD 和瘙痒。因此，皮肤 IL-13-IL-13Rα2 和神经元 TLR2-IL-13Rα2 通路代表了治疗 AD 和瘙痒的重要靶点。