Dystonia is a clinically and genetically heterogeneous movement disorder characterized by sustained or intermittent muscle contractions causing abnormal, often repetitive, movements and/or postures. Heterozygous variants in lysine methyltransferase 2B (KMT2B), encoding a histone H3 methyltransferase, have been associated with a childhood-onset, progressive and complex form of dystonia (dystonia 28, DYT28). Since 2016, more than one hundred rare KMT2B variants have been reported, including frameshift, nonsense, splice site, missense and other in-frame changes, many having an uncertain clinical impact. We characterize the genome-wide peripheral blood DNA methylation profiles of a cohort of 18 patients with pathogenic and unclassified KMT2B variants. We resolve the “episignature” associated with KMT2B haploinsufficiency, proving that this approach is robust in diagnosing clinically unsolved cases, properly classifying them with respect to other partially overlapping dystonic phenotypes, other rare neurodevelopmental disorders and healthy controls. Notably, defective KMT2B function in DYT28 causes a non-random DNA hypermethylation across the genome, selectively involving promoters and other regulatory regions positively controlling gene expression. We demonstrate a distinctive DNA hypermethylation pattern associated with DYT28, provide an epigenetic signature for this disorder enabling accurate diagnosis and reclassification of ambiguous genetic findings and suggest potential therapeutic approaches.

中文翻译：

---

引起儿童肌张力障碍的 KMT2B 变异导致独特的基因组高甲基化谱

肌张力障碍是一种临床和遗传异质性运动障碍，其特征是持续或间歇性的肌肉收缩导致异常的、经常重复的运动和/或姿势。编码组蛋白 H3 甲基转移酶的赖氨酸甲基转移酶 2B (KMT2B) 的杂合变体与儿童期发病、进行性和复杂形式的肌张力障碍（肌张力障碍 28，DYT28）有关。自 2016 年以来，已报道了一百多种罕见的 KMT2B 变体，包括移码、无义、剪接位点、错义和其他帧内变化，其中许多具有不确定的临床影响。我们描述了一组 18 名具有致病性和未分类 KMT2B 变异的患者的全基因组外周血 DNA 甲基化谱。我们解决了与 KMT2B 单倍体不足相关的“表观签名”，证明这种方法在诊断临床未解决的病例方面是稳健的，根据其他部分重叠的肌张力障碍表型、其他罕见的神经发育障碍和健康对照对它们进行适当分类。值得注意的是，DYT28 中有缺陷的 KMT2B 功能会导致整个基因组的非随机 DNA 高甲基化，选择性地涉及启动子和其他正控制基因表达的调控区域。我们展示了与 DYT28 相关的独特 DNA 高甲基化模式，为这种疾病提供了表观遗传特征，从而能够准确诊断和重新分类模棱两可的遗传发现，并提出潜在的治疗方法。其他罕见的神经发育障碍和健康对照。值得注意的是，DYT28 中有缺陷的 KMT2B 功能会导致整个基因组的非随机 DNA 高甲基化，选择性地涉及启动子和其他正控制基因表达的调控区域。我们展示了与 DYT28 相关的独特 DNA 高甲基化模式，为这种疾病提供了表观遗传特征，从而能够准确诊断和重新分类模棱两可的遗传发现，并提出潜在的治疗方法。其他罕见的神经发育障碍和健康对照。值得注意的是，DYT28 中有缺陷的 KMT2B 功能会导致整个基因组的非随机 DNA 高甲基化，选择性地涉及启动子和其他正控制基因表达的调控区域。我们展示了与 DYT28 相关的独特 DNA 高甲基化模式，为这种疾病提供了表观遗传特征，从而能够准确诊断和重新分类模棱两可的遗传发现，并提出潜在的治疗方法。