Super-enhancers (SE) are clusters of transcription enhancers that drive gene expression. SEs are typically characterized by high levels of acetylation of histone H3 lysine 27 (H3K27ac), which is catalyzed by the histone lysine acetyltransferase CREB binding protein (CBP). Cancer cells frequently acquire tumor-specific SEs at key oncogenes, such as MYC , which induce several hallmarks of cancer. BRD4 is recruited to SEs and consequently functions as an epigenetic reader to promote transcription of SE-marked genes in cancer cells. miRNAs can be potent candidates for nucleic acid therapeutics for cancer. We previously identified miR-766-5p as a miRNA that downregulated MYC expression and inhibited cancer cell growth in vitro . In this study, we show that miR-766-5p directly targets CBP and BRD4. Concurrent suppression of CBP and BRD4 cooperatively downregulated MYC expression in cancer cells but not in normal cells. Chromatin immunoprecipitation analysis revealed that miR-766-5p reduced levels of H3K27ac at MYC SEs via CBP suppression. Moreover, miR-766-5p suppressed expression of a BRD4-NUT fusion protein that drives NUT midline carcinoma. In vivo administration of miR-766-5p suppressed tumor growth in two xenograft models. Collectively, these data suggest that targeting SEs using miR-766-5p –based therapeutics may serve as an effective strategy for the treatment of MYC-driven cancers. Significance: This study demonstrates that miR-766-5p targets CBP and BRD4, which can mitigate the protumorigenic consequences of SEs and oncogenic fusion proteins.

中文翻译：

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miR-766-5p 通过下调 CBP 和 BRD4 靶向超级增强子

超级增强子 (SE) 是驱动基因表达的转录增强子簇。SE 的典型特征是组蛋白 H3 赖氨酸 27 (H3K27ac) 的高水平乙酰化，其由组蛋白赖氨酸乙酰转移酶 CREB ​​结合蛋白 (CBP) 催化。癌细胞经常在关键癌基因上获得肿瘤特异性 SE，例如 MYC ，这会诱发癌症的几个标志。BRD4 被招募到 SE 中，因此作为表观遗传阅读器发挥作用，以促进癌细胞中 SE 标记基因的转录。miRNA 可以成为癌症核酸治疗的有力候选者。我们之前将 miR-766-5p 鉴定为一种在体外下调 MYC 表达并抑制癌细胞生长的 miRNA。在这项研究中，我们表明 miR-766-5p 直接靶向 CBP 和 BRD4。CBP和BRD4的同时抑制协同下调癌细胞中MYC的表达，但在正常细胞中没有。染色质免疫沉淀分析显示 miR-766-5p 通过 CBP 抑制降低了 MYC SEs 的 H3K27ac 水平。此外，miR-766-5p 抑制驱动 NUT 中线癌的 BRD4-NUT 融合蛋白的表达。miR-766-5p 的体内给药抑制了两种异种移植模型中的肿瘤生长。总的来说，这些数据表明，使用基于 miR-766-5p 的疗法靶向 SE 可以作为治疗 MYC 驱动的癌症的有效策略。意义：本研究表明 miR-766-5p 靶向 CBP 和 BRD4，这可以减轻 SEs 和致癌融合蛋白的致瘤后果。染色质免疫沉淀分析显示 miR-766-5p 通过 CBP 抑制降低了 MYC SEs 的 H3K27ac 水平。此外，miR-766-5p 抑制驱动 NUT 中线癌的 BRD4-NUT 融合蛋白的表达。miR-766-5p 的体内给药抑制了两种异种移植模型中的肿瘤生长。总的来说，这些数据表明，使用基于 miR-766-5p 的疗法靶向 SE 可以作为治疗 MYC 驱动的癌症的有效策略。意义：本研究表明 miR-766-5p 靶向 CBP 和 BRD4，这可以减轻 SEs 和致癌融合蛋白的致瘤后果。染色质免疫沉淀分析显示 miR-766-5p 通过 CBP 抑制降低了 MYC SEs 的 H3K27ac 水平。此外，miR-766-5p 抑制驱动 NUT 中线癌的 BRD4-NUT 融合蛋白的表达。miR-766-5p 的体内给药抑制了两种异种移植模型中的肿瘤生长。总的来说，这些数据表明，使用基于 miR-766-5p 的疗法靶向 SE 可以作为治疗 MYC 驱动的癌症的有效策略。意义：本研究表明 miR-766-5p 靶向 CBP 和 BRD4，这可以减轻 SEs 和致癌融合蛋白的致瘤后果。miR-766-5p 的体内给药抑制了两种异种移植模型中的肿瘤生长。总的来说，这些数据表明，使用基于 miR-766-5p 的疗法靶向 SE 可以作为治疗 MYC 驱动的癌症的有效策略。意义：本研究表明 miR-766-5p 靶向 CBP 和 BRD4，这可以减轻 SEs 和致癌融合蛋白的致瘤后果。miR-766-5p 的体内给药抑制了两种异种移植模型中的肿瘤生长。总的来说，这些数据表明，使用基于 miR-766-5p 的疗法靶向 SE 可以作为治疗 MYC 驱动的癌症的有效策略。意义：本研究表明 miR-766-5p 靶向 CBP 和 BRD4，这可以减轻 SEs 和致癌融合蛋白的致瘤后果。