Docetaxel and cabazitaxel-based taxane chemotherapy are critical components in the management of advanced prostate cancer. However, their efficacy is hindered due to de novo presentation with or the development of resistance. Characterizing models of taxane-resistant prostate cancer will lead to creation of strategies to overcome insensitivity. We have previously characterized docetaxel-resistant C4-2B and DU145 cell line derivatives, TaxR and DU145-DTXR, respectively. In the present study, we characterize cabazitaxel-resistant derivative cell lines created from chronic cabazitaxel exposure of TaxR and DU145-DTXR cells, CabR and CTXR, respectively. We show that CabR and CTXR cells are robustly resistant to both taxanes but retain sensitivity to antiandrogens. Both CabR and CTXR cells possess increased expression of ABCB1, which is shown to mediate resistance to treatment. Interestingly, we also present evidence for coordinated overexpression of additional genes present within the 7q21.12 gene locus where ABCB1 resides. This locus, known as the ABCB1 amplicon, has been demonstrated to be amplified in multidrug-resistant tumor cells, but little is known regarding its role in prostate cancer. We show that two ABCB1-amplicon genes other than ABCB1 , RUNDC3B and DBF4 , promote cellular viability and treatment resistance in taxane-resistant prostate cancer models. We present evidence that coordinated amplification of ABCB1-amplicon genes is common in a subset of prostate cancer patients. These data together suggest that ABCB1-amplicon activation plays a critical role in taxane resistance.

中文翻译：

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多西他赛和卡巴他赛耐药前列腺癌细胞中 ABCB1 扩增子的激活

多西他赛和基于卡巴他赛的紫杉烷化疗是晚期前列腺癌治疗的关键组成部分。然而，由于耐药性的从头呈现或发展，它们的功效受到阻碍。对紫杉烷抗性前列腺癌模型进行表征将导致制定克服不敏感的策略。我们之前已经分别表征了多西紫杉醇抗性 C4-2B 和 DU145 细胞系衍生物、TaxR 和 DU145-DTXR。在本研究中，我们分别描述了由 TaxR 和 DU145-DTXR 细胞、CabR 和 CTXR 的慢性卡巴他赛暴露产生的耐卡巴他赛衍生细胞系。我们表明，CabR 和 CTXR 细胞对两种紫杉烷具有很强的抗性，但对抗雄激素保持敏感性。CabR 和 CTXR 细胞都具有增加的 ABCB1 表达，这被证明可以调节对治疗的抵抗力。有趣的是，我们还提供了存在于 ABCB1 所在的 7q21.12 基因座内的其他基因协调过表达的证据。这个基因座被称为 ABCB1 扩增子，已被证明在耐多药肿瘤细胞中被扩增，但对其在前列腺癌中的作用知之甚少。我们显示除 ABCB1 、 RUNDC3B 和 DBF4 之外的两个 ABCB1 扩增子基因在紫杉烷抗性前列腺癌模型中促进细胞活力和治疗抗性。我们提出的证据表明，ABCB1 扩增子基因的协同扩增在一部分前列腺癌患者中很常见。这些数据共同表明 ABCB1 扩增子激活在紫杉烷抗性中起关键作用。我们还提供了存在于 ABCB1 所在的 7q21.12 基因座内的其他基因的协调过表达的证据。这个基因座被称为 ABCB1 扩增子，已被证明在耐多药肿瘤细胞中被扩增，但对其在前列腺癌中的作用知之甚少。我们显示除 ABCB1 、 RUNDC3B 和 DBF4 之外的两个 ABCB1 扩增子基因在紫杉烷抗性前列腺癌模型中促进细胞活力和治疗抗性。我们提出的证据表明，ABCB1 扩增子基因的协同扩增在一部分前列腺癌患者中很常见。这些数据共同表明 ABCB1 扩增子激活在紫杉烷抗性中起关键作用。我们还提供了存在于 ABCB1 所在的 7q21.12 基因座内的其他基因的协调过表达的证据。这个基因座被称为 ABCB1 扩增子，已被证明在耐多药肿瘤细胞中被扩增，但对其在前列腺癌中的作用知之甚少。我们显示除 ABCB1 、 RUNDC3B 和 DBF4 之外的两个 ABCB1 扩增子基因在紫杉烷抗性前列腺癌模型中促进细胞活力和治疗抗性。我们提出的证据表明，ABCB1 扩增子基因的协同扩增在一部分前列腺癌患者中很常见。这些数据共同表明 ABCB1 扩增子激活在紫杉烷抗性中起关键作用。已被证明在耐多药肿瘤细胞中扩增，但对其在前列腺癌中的作用知之甚少。我们显示除 ABCB1 、 RUNDC3B 和 DBF4 之外的两个 ABCB1 扩增子基因在紫杉烷抗性前列腺癌模型中促进细胞活力和治疗抗性。我们提出的证据表明，ABCB1 扩增子基因的协同扩增在一部分前列腺癌患者中很常见。这些数据共同表明 ABCB1 扩增子激活在紫杉烷抗性中起关键作用。已被证明在耐多药肿瘤细胞中扩增，但对其在前列腺癌中的作用知之甚少。我们显示除 ABCB1 、 RUNDC3B 和 DBF4 之外的两个 ABCB1 扩增子基因在紫杉烷抗性前列腺癌模型中促进细胞活力和治疗抗性。我们提出的证据表明，ABCB1 扩增子基因的协同扩增在一部分前列腺癌患者中很常见。这些数据共同表明 ABCB1 扩增子激活在紫杉烷抗性中起关键作用。我们提出的证据表明，ABCB1 扩增子基因的协同扩增在一部分前列腺癌患者中很常见。这些数据共同表明 ABCB1 扩增子激活在紫杉烷抗性中起关键作用。我们提出的证据表明，ABCB1 扩增子基因的协同扩增在一部分前列腺癌患者中很常见。这些数据共同表明 ABCB1 扩增子激活在紫杉烷抗性中起关键作用。