There is a growing interest in the role of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in major depressive disorder (MDD). BDNF potentially exhibits opposite effects in the pathways linked to anhedonia and reward learning on the one hand and cognitive performance, on the other hand. However, the epigenetic mechanisms behind this remain unknown. In the present study, we aimed to investigate the interplay of DNA methylation of different BDNF exons and the common Val66Met polymorphism on anhedonia, reward learning and cognitive performance in MDD. We recruited 80 depressed patients and 58 age- and gender-matched healthy controls. Participants underwent clinical assessment including neuropsychological testing and a probabilistic reward task to assess reward learning. Val66Met polymorphism and DNA methylation of BDNF promoters I, IV and exon IX were assessed from whole blood derived DNA, using pyrosequencing. BDNF promoter I methylation was lower in MDD patients (p = 0.042) and was negatively associated with self-reported anhedonia. In depressed patients, both Val66Met polymorphism and DNA methylation of promoter I were significantly associated with reward bias (p < 0.050 and p = 0.040, respectively), without an interaction effect. On the other hand, methylation of exon IX had a negative impact on executive functioning (p = 0.002) and mediated the effect of Val66Met on this outcome in patients with MDD. Our results provide the first evidence of Val66Met susceptibility to differential epigenetic regulation of BDNF exons in reward learning and executive functioning in MDD, which needs to be further explored.

中文翻译：

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Val66Met 和 BDNF 甲基化的相互作用：对重度抑郁症奖赏学习和认知表现的影响

人们越来越关注脑源性神经营养因子 (BDNF) 在重度抑郁症 (MDD) 中的作用。BDNF 可能在一方面与快感缺乏和奖励学习相关的途径中表现出相反的效果，另一方面在认知表现方面表现出相反的效果。然而，这背后的表观遗传机制仍然未知。在本研究中，我们旨在研究不同 BDNF 外显子的 DNA 甲基化和常见 Val66Met 多态性对 MDD 中快感缺失、奖励学习和认知表现的相互作用。我们招募了 80 名抑郁症患者和 58 名年龄和性别匹配的健康对照。参与者接受了临床评估，包括神经心理学测试和概率奖励任务以评估奖励学习。BDNF 启动子 I 的 Val66Met 多态性和 DNA 甲基化，使用焦磷酸测序从全血衍生的 DNA 评估 IV 和外显子 IX。MDD 患者的 BDNF 启动子 I 甲基化较低（p = 0.042），并且与自我报告的快感缺失呈负相关。在抑郁症患者中，Val66Met 多态性和启动子 I 的 DNA 甲基化均与奖赏偏差显着相关（分别为 p < 0.050 和 p = 0.040），没有交互作用。另一方面，外显子 IX 的甲基化对执行功能有负面影响（p = 0.002），并介导 Val66Met 对 MDD 患者这一结果的影响。我们的研究结果提供了 Val66Met 对 BDNF 外显子在 MDD 奖励学习和执行功能中的差异表观遗传调控易感性的第一个证据，这需要进一步探索。MDD 患者的 BDNF 启动子 I 甲基化较低（p = 0.042），并且与自我报告的快感缺失呈负相关。在抑郁症患者中，Val66Met 多态性和启动子 I 的 DNA 甲基化均与奖赏偏差显着相关（分别为 p < 0.050 和 p = 0.040），没有交互作用。另一方面，外显子 IX 的甲基化对执行功能有负面影响（p = 0.002），并介导 Val66Met 对 MDD 患者这一结果的影响。我们的研究结果提供了 Val66Met 对 BDNF 外显子在 MDD 奖励学习和执行功能中的差异表观遗传调控易感性的第一个证据，这需要进一步探索。MDD 患者的 BDNF 启动子 I 甲基化较低（p = 0.042），并且与自我报告的快感缺失呈负相关。在抑郁症患者中，Val66Met 多态性和启动子 I 的 DNA 甲基化均与奖赏偏差显着相关（分别为 p < 0.050 和 p = 0.040），没有交互作用。另一方面，外显子 IX 的甲基化对执行功能有负面影响（p = 0.002），并介导 Val66Met 对 MDD 患者这一结果的影响。我们的研究结果提供了 Val66Met 对 BDNF 外显子在 MDD 奖励学习和执行功能中的差异表观遗传调控易感性的第一个证据，这需要进一步探索。Val66Met 多态性和启动子 I 的 DNA 甲基化均与奖励偏差显着相关（分别为 p < 0.050 和 p = 0.040），没有相互作用效应。另一方面，外显子 IX 的甲基化对执行功能有负面影响（p = 0.002），并介导 Val66Met 对 MDD 患者这一结果的影响。我们的研究结果提供了 Val66Met 对 BDNF 外显子在 MDD 奖励学习和执行功能中的差异表观遗传调控易感性的第一个证据，这需要进一步探索。Val66Met 多态性和启动子 I 的 DNA 甲基化均与奖励偏差显着相关（分别为 p < 0.050 和 p = 0.040），没有相互作用效应。另一方面，外显子 IX 的甲基化对执行功能有负面影响（p = 0.002），并介导 Val66Met 对 MDD 患者这一结果的影响。我们的研究结果提供了 Val66Met 对 BDNF 外显子在 MDD 奖励学习和执行功能中的差异表观遗传调控易感性的第一个证据，这需要进一步探索。002) 并介导 Val66Met 对 MDD 患者这一结果的影响。我们的研究结果提供了 Val66Met 对 BDNF 外显子在 MDD 奖励学习和执行功能中的差异表观遗传调控易感性的第一个证据，这需要进一步探索。002) 并介导 Val66Met 对 MDD 患者这一结果的影响。我们的研究结果提供了 Val66Met 对 BDNF 外显子在 MDD 奖励学习和执行功能中的差异表观遗传调控易感性的第一个证据，这需要进一步探索。