Although it is established that the sustained psychologic stress conditions under which patients with tumors often reside accelerates malignant progression of tumors, the molecular mechanism behind this association is unclear. In this work, the effect of psychologic stress on tumor progression was verified using a stress-stimulated tumor-bearing mouse model (Str-tumor). Both D2 dopamine receptor (DRD2) and hypoxia-inducible factor-1α (HIF1α) were highly expressed in the nucleus of Str-tumors. Treatment with trifluoperazine (TFP), a DRD2 inhibitor, elicited better antitumor effects in Str-tumors than the control group. These results indicate that DRD2 may mediate stress-induced malignant tumor progression. DRD2 interacted with von Hippel-Lindau (VHL) in the nucleus, and competitive binding of DRD2 and HIF1α to VHL resulted in reduced ubiquitination-mediated degradation of HIF1α, enhancing the epithelial-mesenchymal transition of tumor cells. TFP acted as an interface inhibitor between DRD2 and VHL to promote the degradation of HIF1α. In conclusion, DRD2 may promote the progression of malignant tumors induced by psychologic stress via activation of the oxygen-independent HIF1α pathway, and TFP may serve as a therapeutic strategy for stress management in patients with cancer. Significance: This work identifies DRD2 regulation of HIF1α as a mechanism underlying the progression of malignant tumors stimulated by psychologic stress and suggests that DRD2 inhibition can mitigate these stress conditions in patients. See related commentary by Bernabé, [p. 5144][1] [1]: /lookup/volpage/81/5144?iss=20

中文翻译：

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心理压力通过 DRD2/HIF1{alpha} 信号驱动恶性肿瘤的进展

尽管已经确定肿瘤患者经常处于的持续心理压力条件会加速肿瘤的恶性进展，但这种关联背后的分子机制尚不清楚。在这项工作中，使用压力刺激的荷瘤小鼠模型 (Str-tumor) 验证了心理压力对肿瘤进展的影响。D2 多巴胺受体 (DRD2) 和缺氧诱导因子-1α (HIF1α) 在 Str 肿瘤的细胞核中均高度表达。用 DRD2 抑制剂三氟拉嗪 (TFP) 治疗，在 Str 肿瘤中比对照组产生更好的抗肿瘤作用。这些结果表明 DRD2 可能介导应激诱导的恶性肿瘤进展。DRD2 与细胞核中的 von Hippel-Lindau (VHL) 相互作用，DRD2 和 HIF1α 与 VHL 的竞争性结合导致泛素化介导的 HIF1α 降解减少，从而增强肿瘤细胞的上皮-间质转化。TFP 作为 DRD2 和 VHL 之间的界面抑制剂，促进 HIF1α 的降解。总之，DRD2 可能通过激活氧非依赖性 HIF1α 通路促进心理应激诱导的恶性肿瘤的进展，TFP 可作为癌症患者压力管理的治疗策略。意义：这项工作将 HIF1α 的 DRD2 调节确定为心理压力刺激的恶性肿瘤进展的潜在机制，并表明 DRD2 抑制可以减轻患者的这些压力状况。参见 Bernabé 的相关评论，[p. 5144][1][1]:/lookup/volpage/81/5144?iss=20 促进肿瘤细胞的上皮-间质转化。TFP 作为 DRD2 和 VHL 之间的界面抑制剂，促进 HIF1α 的降解。总之，DRD2 可能通过激活氧非依赖性 HIF1α 通路促进心理应激诱导的恶性肿瘤的进展，TFP 可作为癌症患者压力管理的治疗策略。意义：这项工作将 HIF1α 的 DRD2 调节确定为心理压力刺激的恶性肿瘤进展的潜在机制，并表明 DRD2 抑制可以减轻患者的这些压力状况。参见 Bernabé 的相关评论，[p. 5144][1][1]:/lookup/volpage/81/5144?iss=20 促进肿瘤细胞的上皮-间质转化。TFP 作为 DRD2 和 VHL 之间的界面抑制剂，促进 HIF1α 的降解。总之，DRD2 可能通过激活氧非依赖性 HIF1α 通路促进心理应激诱导的恶性肿瘤的进展，TFP 可作为癌症患者压力管理的治疗策略。意义：这项工作将 HIF1α 的 DRD2 调节确定为心理压力刺激的恶性肿瘤进展的潜在机制，并表明 DRD2 抑制可以减轻患者的这些压力状况。参见 Bernabé 的相关评论，[p. 5144][1][1]:/lookup/volpage/81/5144?iss=20 DRD2 可通过激活氧非依赖性 HIF1α 通路促进心理应激诱导的恶性肿瘤进展，TFP 可作为癌症患者压力管理的治疗策略。意义：这项工作将 HIF1α 的 DRD2 调节确定为心理压力刺激的恶性肿瘤进展的潜在机制，并表明 DRD2 抑制可以减轻患者的这些压力状况。参见 Bernabé 的相关评论，[p. 5144][1][1]:/lookup/volpage/81/5144?iss=20 DRD2 可通过激活氧非依赖性 HIF1α 通路促进心理应激诱导的恶性肿瘤进展，TFP 可作为癌症患者压力管理的治疗策略。意义：这项工作将 HIF1α 的 DRD2 调节确定为心理压力刺激的恶性肿瘤进展的潜在机制，并表明 DRD2 抑制可以减轻患者的这些压力状况。参见 Bernabé 的相关评论，[p. 5144][1][1]:/lookup/volpage/81/5144?iss=20 这项工作将 HIF1α 的 DRD2 调节确定为心理压力刺激的恶性肿瘤进展的潜在机制，并表明 DRD2 抑制可以减轻患者的这些压力状况。参见 Bernabé 的相关评论，[p. 5144][1][1]:/lookup/volpage/81/5144?iss=20 这项工作将 HIF1α 的 DRD2 调节确定为心理压力刺激的恶性肿瘤进展的潜在机制，并表明 DRD2 抑制可以减轻患者的这些压力状况。参见 Bernabé 的相关评论，[p. 5144][1][1]:/lookup/volpage/81/5144?iss=20