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Catalytic Static Mixer-Enabled Hydrogenation of a Key Fenebrutinib Intermediate: Real-Time Analysis for a Stable and Scalable Process
Organic Process Research & Development ( IF 3.1 ) Pub Date : 2021-07-28 , DOI: 10.1021/acs.oprd.1c00258 René Lebl 1, 2 , Stephan Bachmann 3 , Paolo Tosatti 3 , Joerg Sedelmeier 3 , Kurt Püntener 3 , Jason D. Williams 1, 2 , C. Oliver Kappe 1, 2
Organic Process Research & Development ( IF 3.1 ) Pub Date : 2021-07-28 , DOI: 10.1021/acs.oprd.1c00258 René Lebl 1, 2 , Stephan Bachmann 3 , Paolo Tosatti 3 , Joerg Sedelmeier 3 , Kurt Püntener 3 , Jason D. Williams 1, 2 , C. Oliver Kappe 1, 2
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Catalytic static mixer (CSM) technology is presented as an industrially viable solution for aromatic nitro group reduction in the synthesis of fenebrutinib. Factors affecting catalyst inhibition could be rapidly understood and mitigated by the use of real-time analytics (FT-IR and UHPLC). This facilitated the development of stable and optimal conditions in a system with four CSMs positioned inside a thermostated shell-and-tube reactor. Additional care was taken to ensure the control of three key impurities to low levels (<0.10 area% by offline UHPLC analysis). The optimal conditions (0.4 M concentration, 20 bar, 120 °C, 3.3 equiv H2) were then scaled up to a reactor with eight CSMs, whereby an improvement in the space–time yield was achieved. Over 16 h of processing, a stable impurity profile was observed, without metal leaching. Finally, the reaction was performed in a system with 16 CSMs, which also provided an increase in the space–time yield (to 26.2 mol L–1 h–1 or 6.5 kg L–1 h–1), resulting in 174 g h–1 throughput, while maintaining an excellent impurity profile.
中文翻译：
关键的非尼布替尼中间体的催化静态混合器启用氢化：稳定和可扩展过程的实时分析
催化静态混合器 (CSM) 技术是一种工业上可行的解决方案，用于在非布替尼的合成中还原芳族硝基。通过使用实时分析（FT-IR 和 UHPLC），可以快速了解和减轻影响催化剂抑制的因素。这有助于在具有四个 CSM 的系统中开发稳定和最佳条件，该系统位于恒温壳管式反应器内。额外注意确保将三种关键杂质控制在低水平（离线 UHPLC 分析<0.10 面积%）。最佳条件（0.4 M 浓度，20 bar，120 °C，3.3 equiv H 2) 然后按比例放大到具有八个 CSM 的反应器，从而实现了时空产率的提高。经过 16 小时的处理，观察到稳定的杂质分布，没有金属浸出。最后，该反应在具有 16 个 CSM 的系统中进行，这也提高了时空产率（至 26.2 mol L –1 h –1或 6.5 kg L –1 h –1），产生了 174 gh – 1通量，同时保持出色的杂质分布。
更新日期：2021-08-20
中文翻译：
关键的非尼布替尼中间体的催化静态混合器启用氢化：稳定和可扩展过程的实时分析
催化静态混合器 (CSM) 技术是一种工业上可行的解决方案，用于在非布替尼的合成中还原芳族硝基。通过使用实时分析（FT-IR 和 UHPLC），可以快速了解和减轻影响催化剂抑制的因素。这有助于在具有四个 CSM 的系统中开发稳定和最佳条件，该系统位于恒温壳管式反应器内。额外注意确保将三种关键杂质控制在低水平（离线 UHPLC 分析<0.10 面积%）。最佳条件（0.4 M 浓度，20 bar，120 °C，3.3 equiv H 2) 然后按比例放大到具有八个 CSM 的反应器，从而实现了时空产率的提高。经过 16 小时的处理，观察到稳定的杂质分布，没有金属浸出。最后，该反应在具有 16 个 CSM 的系统中进行，这也提高了时空产率（至 26.2 mol L –1 h –1或 6.5 kg L –1 h –1），产生了 174 gh – 1通量，同时保持出色的杂质分布。
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