Clinical outcomes from granulocyte transfusion (GTX) are disadvantaged by the short shelf life and compromised function of donor neutrophils. Spontaneous neutrophil death is heterogeneous and mediated by multiple pathways. Leveraging mechanistic knowledge and pharmacological screening, we identified a combined treatment, caspases–lysosomal membrane permeabilization–oxidant–necroptosis inhibition plus granulocyte colony-stimulating factor (CLON-G), which altered neutrophil fate by simultaneously targeting multiple cell death pathways. CLON-G prolonged human and mouse neutrophil half-life in vitro from less than 1 day to greater than 5 days. CLON-G–treated aged neutrophils had equivalent morphology and function to fresh neutrophils, with no impairment to critical effector functions including phagocytosis, bacterial killing, chemotaxis, and reactive oxygen species production. Transfusion with stored CLON-G–treated 3-day-old neutrophils enhanced host defenses, alleviated infection-induced tissue damage, and prolonged survival as effectively as transfusion with fresh neutrophils in a clinically relevant murine GTX model of neutropenia-related bacterial pneumonia and systemic candidiasis. Last, CLON-G treatment prolonged the shelf life and preserved the function of apheresis-collected human GTX products both ex vivo and in vivo in immunodeficient mice. Thus, CLON-G treatment represents an effective and applicable clinical procedure for the storage and application of neutrophils in transfusion medicine, providing a therapeutic strategy for improving GTX efficacy.

粒细胞输注 (GTX) 的临床结果因供体中性粒细胞的保质期短和功能受损而不利。自发性中性粒细胞死亡具有异质性并由多种途径介导。利用机制知识和药理学筛选，我们确定了一种联合治疗方法，半胱天冬酶-溶酶体膜透化-氧化剂-坏死性凋亡抑制加上粒细胞集落刺激因子（CLON-G），它通过同时靶向多种细胞死亡途径来改变中性粒细胞的命运。CLON-G 将人和小鼠中性粒细胞的体外半衰期从不到 1 天延长至超过 5 天。CLON-G 处理的老化中性粒细胞具有与新鲜中性粒细胞相同的形态和功能，并且不会损害关键效应功能，包括吞噬作用、细菌杀灭作用、趋化作用、和活性氧的产生。在中性粒细胞减少症相关细菌性肺炎和全身性肺炎的临床相关小鼠 GTX 模型中，输注储存的 CLON-G 处理的 3 天龄中性粒细胞可增强宿主防御，减轻感染引起的组织损伤，并延长生存期，与输注新鲜中性粒细胞一样有效。念珠菌病。最后，CLON-G 治疗延长了免疫缺陷小鼠体外和体内单采血液成分收集的人 GTX 产品的保质期并保留其功能。因此，CLON-G治疗代表了中性粒细胞在输血医学中的储存和应用的有效且适用的临床程序，为提高GTX疗效提供了治疗策略。在中性粒细胞减少症相关细菌性肺炎和全身性念珠菌病的临床相关小鼠 GTX 模型中，减轻了感染引起的组织损伤，并延长了生存时间，与输注新鲜中性粒细胞一样有效。最后，CLON-G 治疗延长了免疫缺陷小鼠体外和体内单采血液成分收集的人 GTX 产品的保质期并保留其功能。因此，CLON-G治疗代表了中性粒细胞在输血医学中的储存和应用的有效且适用的临床程序，为提高GTX疗效提供了治疗策略。在中性粒细胞减少症相关细菌性肺炎和全身性念珠菌病的临床相关小鼠 GTX 模型中，减轻了感染引起的组织损伤，并延长了生存时间，与输注新鲜中性粒细胞一样有效。最后，CLON-G 治疗延长了免疫缺陷小鼠体外和体内单采血液成分收集的人 GTX 产品的保质期并保留其功能。因此，CLON-G治疗代表了中性粒细胞在输血医学中的储存和应用的有效且适用的临床程序，为提高GTX疗效提供了治疗策略。CLON-G 治疗延长了免疫缺陷小鼠体外和体内单采血液成分收集的人 GTX 产品的保质期并保留其功能。因此，CLON-G治疗代表了中性粒细胞在输血医学中的储存和应用的有效且适用的临床程序，为提高GTX疗效提供了治疗策略。CLON-G 治疗延长了免疫缺陷小鼠体外和体内单采血液成分收集的人 GTX 产品的保质期并保留其功能。因此，CLON-G治疗代表了中性粒细胞在输血医学中的储存和应用的有效且适用的临床程序，为提高GTX疗效提供了治疗策略。