Lung cancers harboring mesenchymal-to-epithelial transition factor ( MET ) genetic alterations, such as exon 14 skipping mutations or high-level gene amplification, respond well to MET-selective tyrosine kinase inhibitors (TKI). However, these agents benefit a relatively small group of patients (4%–5% of lung cancers), and acquired resistance limits response durability. An antibody–drug conjugate (ADC) targeting MET might enable effective treatment of MET-overexpressing tumors (approximately 25% of lung cancers) that do not respond to MET targeted therapies. Using a protease-cleavable linker, we conjugated a biparatopic METxMET antibody to a maytansinoid payload to generate a MET ADC (METxMET-M114). METxMET-M114 promotes substantial and durable tumor regression in xenografts with moderate to high MET expression, including models that exhibit innate or acquired resistance to MET blockers. Positron emission tomography (PET) studies show that tumor uptake of radiolabeled METxMET antibody correlates with MET expression levels and METxMET-M114 efficacy. In a cynomolgus monkey toxicology study, METxMET-M114 was well tolerated at a dose that provides circulating drug concentrations that are sufficient for maximal antitumor activity in mouse models. Our findings suggest that METxMET-M114, which takes advantage of the unique trafficking properties of our METxMET antibody, is a promising candidate for the treatment of MET-overexpressing tumors, with the potential to address some of the limitations faced by the MET function blockers currently in clinical use.

中文翻译：

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一种双互补位抗体药物偶联物，用于治疗表达 MET 的癌症，包括对 MET 通路阻断无反应的癌症

存在间充质-上皮转化因子 (MET) 遗传改变（例如外显子 14 跳跃突变或高水平基因扩增）的肺癌对 MET 选择性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 反应良好。然而，这些药物有益于相对较少的患者群体（4%–5% 的肺癌），并且获得性耐药性限制了反应的持久性。靶向 MET 的抗体药物偶联物 (ADC) 可能能够有效治疗对 MET 靶向治疗无反应的 MET 过表达肿瘤（约占肺癌的 25%）。使用蛋白酶可切割接头，我们将双互补位 METxMET 抗体与美登木素生物碱有效载荷偶联，生成 MET ADC (METxMET-M114)。METxMET-M114 在具有中高 MET 表达的异种移植物中促进显着和持久的肿瘤消退，包括对 MET 阻滞剂表现出先天或后天抵抗力的模型。正电子发射断层扫描 (PET) 研究表明，肿瘤摄取放射性标记的 METxMET 抗体与 MET 表达水平和 METxMET-M114 功效相关。在食蟹猴毒理学研究中，METxMET-M114 在提供足以在小鼠模型中发挥最大抗肿瘤活性的循环药物浓度的剂量下具有良好的耐受性。我们的研究结果表明，METxMET-M114 利用我们的 METxMET 抗体的独特运输特性，是治疗 MET 过表达肿瘤的有希望的候选药物，有可能解决目前 MET 功能阻滞剂面临的一些限制在临床使用中。正电子发射断层扫描 (PET) 研究表明，肿瘤摄取放射性标记的 METxMET 抗体与 MET 表达水平和 METxMET-M114 功效相关。在食蟹猴毒理学研究中，METxMET-M114 在提供足以在小鼠模型中发挥最大抗肿瘤活性的循环药物浓度的剂量下具有良好的耐受性。我们的研究结果表明，METxMET-M114 利用我们的 METxMET 抗体的独特运输特性，是治疗 MET 过表达肿瘤的有希望的候选药物，有可能解决目前 MET 功能阻滞剂面临的一些限制在临床使用中。正电子发射断层扫描 (PET) 研究表明，肿瘤摄取放射性标记的 METxMET 抗体与 MET 表达水平和 METxMET-M114 功效相关。在食蟹猴毒理学研究中，METxMET-M114 在提供足以在小鼠模型中发挥最大抗肿瘤活性的循环药物浓度的剂量下具有良好的耐受性。我们的研究结果表明，METxMET-M114 利用我们的 METxMET 抗体的独特运输特性，是治疗 MET 过表达肿瘤的有希望的候选药物，有可能解决目前 MET 功能阻滞剂面临的一些限制在临床使用中。METxMET-M114 在提供足以在小鼠模型中发挥最大抗肿瘤活性的循环药物浓度的剂量下具有良好的耐受性。我们的研究结果表明，METxMET-M114 利用我们的 METxMET 抗体的独特运输特性，是治疗 MET 过表达肿瘤的有希望的候选药物，有可能解决目前 MET 功能阻滞剂面临的一些限制在临床使用中。METxMET-M114 在提供足以在小鼠模型中发挥最大抗肿瘤活性的循环药物浓度的剂量下具有良好的耐受性。我们的研究结果表明，METxMET-M114 利用我们的 METxMET 抗体的独特运输特性，是治疗 MET 过表达肿瘤的有希望的候选药物，有可能解决目前 MET 功能阻滞剂面临的一些限制在临床使用中。