p53 and NF-κBp65 are essential transcription factors (TFs) in the cellular response to stress. Two signaling systems can often be entwined together and generally produce opposing biological outcomes in a cell context-dependent manner. Inhibitor of apoptosis-stimulating protein of p53 (iASPP) has the potential to inhibit both p53 and NF-κBp65, yet how such activities of iASPP are integrated with cancer remains unknown. Here, we utilized different cell models with diverse p53/NF-κBp65 activities. An iASPP(295–828) mutant, which is exclusively located in the nucleus and has been shown to be essential for its inhibitory effects on p53/NF-κBp65, was used to investigate the functional interaction between iASPP and the two TFs. The results showed that iASPP inhibits apoptosis under conditions when p53 is activated, while it can also elicit a proapoptotic effect when NF-κBp65 alone is activated. Furthermore, we demonstrated that iASPP inhibited the transcriptional activity of p53/NF-κBp65, but with a preference toward p53, thereby producing an antiapoptotic outcome when both TFs were simultaneously activated. This may be due to stronger binding between p53 and iASPP than NF-κBp65 and iASPP. Overall, these findings provide important insights into how the activities of p53 and NF-κBp65 are modulated by iASPP. Despite being a well-known oncogene, iASPP may have a proapoptotic role, which will guide the development of iASPP-targeted therapies to reach optimal outcomes in the future.

p53 和 NF-κBp65 是细胞应激反应中必不可少的转录因子 (TF)。两个信号系统通常可以缠绕在一起，并且通常以依赖于细胞环境的方式产生相反的生物学结果。p53 凋亡刺激蛋白抑制剂 (iASPP) 具有抑制 p53 和 NF-κBp65 的潜力，但 iASPP 的此类活性如何与癌症整合仍不清楚。在这里，我们利用具有不同 p53/NF-κBp65 活性的不同细胞模型。一个 iASPP(295-828) 突变体，它完全位于细胞核中，已被证明对其对 p53/NF-κBp65 的抑制作用是必不可少的，用于研究 iASPP 和两个 TF 之间的功能相互作用。结果表明，iASPP 在 p53 被激活的条件下抑制细胞凋亡，当单独激活 NF-κBp65 时，它也可以引起促凋亡作用。此外，我们证明 iASPP 抑制 p53/NF-κBp65 的转录活性，但更倾向于 p53，从而在两个 TF 同时激活时产生抗凋亡结果。这可能是由于 p53 和 iASPP 之间的结合比 NF-κBp65 和 iASPP 更强。总的来说，这些发现为 iASPP 如何调节 p53 和 NF-κBp65 的活性提供了重要的见解。尽管是众所周知的致癌基因，但 iASPP 可能具有促凋亡作用，这将指导 iASPP 靶向疗法的发展，以在未来达到最佳结果。从而在两个 TF 同时激活时产生抗凋亡结果。这可能是由于 p53 和 iASPP 之间的结合比 NF-κBp65 和 iASPP 更强。总的来说，这些发现为 iASPP 如何调节 p53 和 NF-κBp65 的活性提供了重要的见解。尽管是众所周知的致癌基因，但 iASPP 可能具有促凋亡作用，这将指导 iASPP 靶向疗法的发展，以在未来达到最佳结果。从而在两个 TF 同时激活时产生抗凋亡结果。这可能是由于 p53 和 iASPP 之间的结合比 NF-κBp65 和 iASPP 更强。总的来说，这些发现为 iASPP 如何调节 p53 和 NF-κBp65 的活性提供了重要的见解。尽管是众所周知的致癌基因，但 iASPP 可能具有促凋亡作用，这将指导 iASPP 靶向疗法的发展，以在未来达到最佳结果。