Most pancreatic ductal adenocarcinomas (PDACs) are diagnosed at an advanced or metastatic stage. Metastasis is the one of the major obstacles to prolonging the survival time of patients with pancreatic cancer. The tripartite motif (TRIM) family member TRIM15 has been implicated in cancer development. Our bioinformatics analysis indicated that TRIM15 might be involved in the regulation of pancreatic cancer metastasis. However, the role of TRIM15 in PDAC remains unclear. Metabolic reprogramming involving dysregulated lipid synthesis is common in patients with PDAC. Targeting lipid anabolism has been proposed as a strategy to treat PDAC. In this study, we demonstrated that TRIM15 expression was elevated in PDAC tissues, and this elevated expression was associated with a poor prognosis. TRIM15 silencing suppressed the invasion and migration of pancreatic cancer cells. Importantly, the mass spectrometry analysis suggested that Apolipoprotein A1 (APOA1), the main component of high-density lipoprotein (HDL) that is involved in lipid transport and metabolism, might be one of the binding partners of TRIM15. Further experiment indicated that TRIM15 interacted with APOA1 through its PRY/SPRY domain and promoted APOA1 polyubiquitination via its RING domain. APOA1 degradation enhanced lipid anabolism and promoted lipid droplet accumulation in pancreatic cancer cells. Furthermore, we showed that TRIM15 might promote PDAC metastasis by regulating lipid metabolism via the APOA1-LDLR axis. Consequently, targeting the TRIM15-APOA1-LDLR axis may be a strategy to inhibit PDAC metastasis by blocking triglyceride synthesis.

大多数胰腺导管腺癌 (PDAC) 在晚期或转移阶段被诊断出来。转移是延长胰腺癌患者生存时间的主要障碍之一。三方基序 (TRIM) 家族成员 TRIM15 与癌症发展有关。我们的生物信息学分析表明TRIM15可能参与胰腺癌转移的调节。然而，TRIM15 在 PDAC 中的作用仍不清楚。涉及脂质合成失调的代谢重编程在 PDAC 患者中很常见。已提出靶向脂质合成代谢作为治疗 PDAC 的策略。在这项研究中，我们证明了 PDAC 组织中 TRIM15 表达升高，并且这种升高的表达与不良预后相关。TRIM15 沉默抑制胰腺癌细胞的侵袭和迁移。重要的是，质谱分析表明，参与脂质转运和代谢的高密度脂蛋白 (HDL) 的主要成分载脂蛋白 A1 (APOA1) 可能是 TRIM15 的结合伙伴之一。进一步的实验表明，TRIM15 通过其 PRY/SPRY 结构域与 APOA1 相互作用，并通过其 RING 结构域促进 APOA1 多泛素化。APOA1 降解增强了脂质合成代谢并促进了胰腺癌细胞中的脂滴积累。此外，我们表明TRIM15可能通过APOA1-LDLR轴调节脂质代谢来促进PDAC转移。因此，靶向 TRIM15-APOA1-LDLR 轴可能是一种通过阻断甘油三酯合成来抑制 PDAC 转移的策略。重要的是，质谱分析表明，参与脂质转运和代谢的高密度脂蛋白 (HDL) 的主要成分载脂蛋白 A1 (APOA1) 可能是 TRIM15 的结合伙伴之一。进一步的实验表明，TRIM15 通过其 PRY/SPRY 结构域与 APOA1 相互作用，并通过其 RING 结构域促进 APOA1 多泛素化。APOA1 降解增强了脂质合成代谢并促进了胰腺癌细胞中的脂滴积累。此外，我们表明TRIM15可能通过APOA1-LDLR轴调节脂质代谢来促进PDAC转移。因此，靶向 TRIM15-APOA1-LDLR 轴可能是一种通过阻断甘油三酯合成来抑制 PDAC 转移的策略。重要的是，质谱分析表明，参与脂质转运和代谢的高密度脂蛋白 (HDL) 的主要成分载脂蛋白 A1 (APOA1) 可能是 TRIM15 的结合伙伴之一。进一步的实验表明，TRIM15 通过其 PRY/SPRY 结构域与 APOA1 相互作用，并通过其 RING 结构域促进 APOA1 多泛素化。APOA1 降解增强了脂质合成代谢并促进了胰腺癌细胞中的脂滴积累。此外，我们表明TRIM15可能通过APOA1-LDLR轴调节脂质代谢来促进PDAC转移。因此，靶向 TRIM15-APOA1-LDLR 轴可能是一种通过阻断甘油三酯合成来抑制 PDAC 转移的策略。参与脂质转运和代谢的高密度脂蛋白 (HDL) 的主要成分，可能是 TRIM15 的结合伙伴之一。进一步的实验表明，TRIM15 通过其 PRY/SPRY 结构域与 APOA1 相互作用，并通过其 RING 结构域促进 APOA1 多泛素化。APOA1 降解增强了脂质合成代谢并促进了胰腺癌细胞中的脂滴积累。此外，我们表明TRIM15可能通过APOA1-LDLR轴调节脂质代谢来促进PDAC转移。因此，靶向 TRIM15-APOA1-LDLR 轴可能是一种通过阻断甘油三酯合成来抑制 PDAC 转移的策略。参与脂质转运和代谢的高密度脂蛋白 (HDL) 的主要成分，可能是 TRIM15 的结合伙伴之一。进一步的实验表明，TRIM15 通过其 PRY/SPRY 结构域与 APOA1 相互作用，并通过其 RING 结构域促进 APOA1 多泛素化。APOA1 降解增强了脂质合成代谢并促进了胰腺癌细胞中的脂滴积累。此外，我们表明TRIM15可能通过APOA1-LDLR轴调节脂质代谢来促进PDAC转移。因此，靶向 TRIM15-APOA1-LDLR 轴可能是一种通过阻断甘油三酯合成来抑制 PDAC 转移的策略。进一步的实验表明，TRIM15 通过其 PRY/SPRY 结构域与 APOA1 相互作用，并通过其 RING 结构域促进 APOA1 多泛素化。APOA1 降解增强了脂质合成代谢并促进了胰腺癌细胞中的脂滴积累。此外，我们表明TRIM15可能通过APOA1-LDLR轴调节脂质代谢来促进PDAC转移。因此，靶向 TRIM15-APOA1-LDLR 轴可能是一种通过阻断甘油三酯合成来抑制 PDAC 转移的策略。进一步的实验表明，TRIM15 通过其 PRY/SPRY 结构域与 APOA1 相互作用，并通过其 RING 结构域促进 APOA1 多泛素化。APOA1 降解增强了脂质合成代谢并促进了胰腺癌细胞中的脂滴积累。此外，我们表明TRIM15可能通过APOA1-LDLR轴调节脂质代谢来促进PDAC转移。因此，靶向 TRIM15-APOA1-LDLR 轴可能是一种通过阻断甘油三酯合成来抑制 PDAC 转移的策略。