Approximately 5.0–24.2% of colorectal cancers (CRCs) have inactivating mutations in SMAD4, making it one of the frequently mutated genes in CRC. We thus carried out a comprehensive system review and meta-analysis investigating the prognostic significance and clinicopathological features of SMAD4 gene mutation in CRC patients. A detailed literature search was conducted in PubMed, Web of Science and Embase databases to study the relationship between SMAD4 mutations and the demographic and clinicopathological characteristics in CRC patients. The hazard ratios (HRs) with 95% confidence intervals (CI) were used to evaluate the effect of SMAD4 mutations on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS)/recurrence-free survival (RFS). Ten studies enrolling 4394 patients were eligible for inclusion. Data on OS were available from 5 studies and data on PFS/RFS were available from 3 studies. Comparing SMAD4-mutated CRC patients with SMAD4 wild-type CRC patients, the summary HR for OS was 1.46 (95% CI 1.28–1.67, P = 0.001), the summary HR for PFS/RFS was 1.59 (95% CI 1.14–2.22, P = 0.006). In terms of clinicopathology parameters, 9 studies have data that can be extracted, SMAD4 mutations were associated with tumor location (odds ratio [OR] = 1.15, colon/rectum, 95% CI 1.01–1.31, P = 0.042), TNM stage (OR = 1.28, stage IV/I–III, 95% CI 1.03–1.58, P = 0.025), lymph node metastasis (OR = 1.42, N1 + N2/N0, 95% CI 1.20–1.67, P < 0.001), mucinous differentiation (OR = 2.23, 95% CI 1.85–2.70, P < 0.001) and rat sarcoma viral oncogene homolog (RAS) mutation status (OR = 2.13, 95% CI 1.37–3.34, P = 0.001). No connection was found with age, gender, tumor grade, microsatellite instability status and b-viral oncogene homolog B1 mutation status. Besides, publication bias was not observed in any study. This meta-analysis suggests that SMAD4 mutation was associated with OS, PFS/RFS, and clinicopathological parameters, including tumor site, disease stage, RAS status, lymph node metastasis and mucinous differentiation. Our meta-analysis indicated that SMAD4 mutations could predict the poor prognosis and aggressive clinicopathological characteristics of CRC. More large-sample cohort studies are needed to confirm this conclusion. Since SMAD4 mutations are closely related to RAS mutations, their relationship warrants further investigation.

中文翻译：

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SMAD4基因突变在结直肠癌中的预后作用和临床病理学特征：系统评价和荟萃分析

大约 5.0-24.2% 的结直肠癌 (CRC) 在 SMAD4 中有失活突变，使其成为 CRC 中经常发生突变的基因之一。因此，我们进行了全面的系统回顾和荟萃分析，调查了 CRC 患者 SMAD4 基因突变的预后意义和临床病理学特征。在 PubMed、Web of Science 和 Embase 数据库中进行了详细的文献检索，以研究 SMAD4 突变与 CRC 患者的人口统计学和临床​​病理学特征之间的关系。具有 95% 置信区间 (CI) 的风险比 (HR) 用于评估 SMAD4 突变对总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)/无复发生存期 (RFS) 的影响。纳入 4394 名患者的 10 项研究符合纳入标准。OS 数据来自 5 项研究，PFS/RFS 数据来自 3 项研究。将 SMAD4 突变的 CRC 患者与 SMAD4 野生型 CRC 患者进行比较，OS 的总 HR 为 1.46（95% CI 1.28-1.67，P = 0.001），PFS/RFS 的总 HR 为 1.59（95% CI 1.14-2.22 , P = 0.006)。在临床病理学参数方面，9项研究有数据可提取，SMAD4突变与肿瘤位置相关（优势比[OR] = 1.15，结肠/直肠，95% CI 1.01-1.31，P = 0.042），TNM分期（ OR = 1.28，IV/I–III 期，95% CI 1.03–1.58，P = 0.025），淋巴结转移（OR = 1.42，N1 + N2/N0，95% CI 1.20–1.67，P < 0.001），粘液性分化（OR = 2.23, 95% CI 1.85–2.70, P < 0.001）和大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（RAS）突变状态（OR = 2.13, 95% CI 1.37–3.34, P = 0.001）。没有发现与年龄、性别、肿瘤分级、微卫星不稳定性状态和 b 病毒癌基因同源物 B1 突变状态。此外，在任何研究中均未观察到发表偏倚。该荟萃分析表明 SMAD4 突变与 OS、PFS/RFS 和临床病理参数相关，包括肿瘤部位、疾病分期、RAS 状态、淋巴结转移和粘液分化。我们的荟萃分析表明，SMAD4突变可以预测CRC的不良预后和侵袭性临床病理学特征。需要更多的大样本队列研究来证实这一结论。由于 SMAD4 突变与 RAS 突变密切相关，因此它们的关系值得进一步研究。该荟萃分析表明 SMAD4 突变与 OS、PFS/RFS 和临床病理参数相关，包括肿瘤部位、疾病分期、RAS 状态、淋巴结转移和粘液分化。我们的荟萃分析表明，SMAD4突变可以预测CRC的不良预后和侵袭性临床病理学特征。需要更多的大样本队列研究来证实这一结论。由于 SMAD4 突变与 RAS 突变密切相关，因此它们的关系值得进一步研究。该荟萃分析表明 SMAD4 突变与 OS、PFS/RFS 和临床病理参数相关，包括肿瘤部位、疾病分期、RAS 状态、淋巴结转移和粘液分化。我们的荟萃分析表明，SMAD4突变可以预测CRC的不良预后和侵袭性临床病理学特征。需要更多的大样本队列研究来证实这一结论。由于 SMAD4 突变与 RAS 突变密切相关，因此它们的关系值得进一步研究。我们的荟萃分析表明，SMAD4突变可以预测CRC的不良预后和侵袭性临床病理学特征。需要更多的大样本队列研究来证实这一结论。由于 SMAD4 突变与 RAS 突变密切相关，因此它们的关系值得进一步研究。我们的荟萃分析表明，SMAD4突变可以预测CRC的不良预后和侵袭性临床病理学特征。需要更多的大样本队列研究来证实这一结论。由于 SMAD4 突变与 RAS 突变密切相关，因此它们的关系值得进一步研究。