Biliary tract cancer ranks among the most lethal human malignancies, representing an unmet clinical need. Its abysmal prognosis is tied to an increasing incidence and a fundamental lack of mechanistic knowledge regarding the molecular basis of the disease. Here, we show that the Pdx1-positive extrahepatic biliary epithelium is highly susceptible toward transformation by activated PIK3CAH1047R but refractory to oncogenic KrasG12D. Using genome-wide transposon screens and genetic loss-of-function experiments, we discover context-dependent genetic interactions that drive extrahepatic cholangiocarcinoma (ECC) and show that PI3K signaling output strength and repression of the tumor suppressor p27Kip1 are critical context-specific determinants of tumor formation. This contrasts with the pancreas, where oncogenic Kras in concert with p53 loss is a key cancer driver. Notably, inactivation of p27Kip1 permits KrasG12D-driven ECC development. These studies provide a mechanistic link between PI3K signaling, tissue-specific tumor suppressor barriers, and ECC pathogenesis, and present a novel genetic model of autochthonous ECC and genes driving this highly lethal tumor subtype. Significance: We used the first genetically engineered mouse model for extrahepatic bile duct carcinoma to identify cancer genes by genome-wide transposon-based mutagenesis screening. Thereby, we show that PI3K signaling output strength and p27Kip1 function are critical determinants for context-specific ECC formation. This article is highlighted in the In This Issue feature, [p. 2945][1] [1]: /lookup/volpage/11/2945?iss=12

中文翻译：

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基因筛查确定了驱动肝外胆管癌的特定环境 PI3K/p27Kip1 节点

胆道癌是最致命的人类恶性肿瘤之一，代表了未满足的临床需求。其糟糕的预后与发病率的增加和对该疾病分子基础的机制知识的基本缺乏有关。在这里，我们表明 Pdx1 阳性肝外胆管上皮细胞对激活的 PIK3CAH1047R 的转化高度敏感，但对致癌的 KrasG12D 具有抵抗力。使用全基因组转座子筛选和遗传功能丧失实验，我们发现了驱动肝外胆管癌 (ECC) 的环境依赖性遗传相互作用，并表明 PI3K 信号输出强度和肿瘤抑制因子 p27Kip1 的抑制是关键的环境特异性决定因素。肿瘤形成。这与胰腺形成鲜明对比，其中致癌 Kras 与 p53 缺失是一个关键的癌症驱动因素。值得注意的是，p27Kip1 的失活允许 KrasG12D 驱动的 ECC 发展。这些研究提供了 PI3K 信号传导、组织特异性肿瘤抑制屏障和 ECC 发病机制之间的机制联系，并提出了一种新的本土 ECC 遗传模型和驱动这种高致死性肿瘤亚型的基因。意义：我们使用第一个肝外胆管癌基因工程小鼠模型，通过基于全基因组转座子的诱变筛选来识别癌症基因。因此，我们表明 PI3K 信号输出强度和 p27Kip1 功能是特定环境 ECC 形成的关键决定因素。本文在 In This Issue 功能中突出显示，[p. 2945][1][1]：/lookup/volpage/11/2945?iss=12 p27Kip1 的失活允许 KrasG12D 驱动的 ECC 发展。这些研究提供了 PI3K 信号传导、组织特异性肿瘤抑制屏障和 ECC 发病机制之间的机制联系，并提出了一种新的本土 ECC 遗传模型和驱动这种高致死性肿瘤亚型的基因。意义：我们使用第一个肝外胆管癌基因工程小鼠模型，通过基于全基因组转座子的诱变筛选来识别癌症基因。因此，我们表明 PI3K 信号输出强度和 p27Kip1 功能是特定环境 ECC 形成的关键决定因素。本文在 In This Issue 功能中突出显示，[p. 2945][1][1]：/lookup/volpage/11/2945?iss=12 p27Kip1 的失活允许 KrasG12D 驱动的 ECC 发展。这些研究提供了 PI3K 信号传导、组织特异性肿瘤抑制屏障和 ECC 发病机制之间的机制联系，并提出了一种新的本土 ECC 遗传模型和驱动这种高致死性肿瘤亚型的基因。意义：我们使用第一个肝外胆管癌基因工程小鼠模型，通过基于全基因组转座子的诱变筛选来识别癌症基因。因此，我们表明 PI3K 信号输出强度和 p27Kip1 功能是特定环境 ECC 形成的关键决定因素。本文在 In This Issue 功能中突出显示，[p. 2945][1][1]：/lookup/volpage/11/2945?iss=12 组织特异性肿瘤抑制屏障和 ECC 发病机制，并提出了一种新的本土 ECC 遗传模型和驱动这种高致死性肿瘤亚型的基因。意义：我们使用第一个肝外胆管癌基因工程小鼠模型，通过基于全基因组转座子的诱变筛选来识别癌症基因。因此，我们表明 PI3K 信号输出强度和 p27Kip1 功能是特定环境 ECC 形成的关键决定因素。本文在 In This Issue 功能中突出显示，[p. 2945][1][1]：/lookup/volpage/11/2945?iss=12 组织特异性肿瘤抑制屏障和 ECC 发病机制，并提出了一种新的本土 ECC 遗传模型和驱动这种高致死性肿瘤亚型的基因。意义：我们使用第一个肝外胆管癌基因工程小鼠模型，通过基于全基因组转座子的诱变筛选来识别癌症基因。因此，我们表明 PI3K 信号输出强度和 p27Kip1 功能是特定环境 ECC 形成的关键决定因素。本文在 In This Issue 功能中突出显示，[p. 2945][1][1]：/lookup/volpage/11/2945?iss=12 我们使用第一个肝外胆管癌基因工程小鼠模型，通过基于全基因组转座子的诱变筛选来识别癌症基因。因此，我们表明 PI3K 信号输出强度和 p27Kip1 功能是特定环境 ECC 形成的关键决定因素。本文在 In This Issue 功能中突出显示，[p. 2945][1][1]：/lookup/volpage/11/2945?iss=12 我们使用第一个肝外胆管癌基因工程小鼠模型，通过基于全基因组转座子的诱变筛选来识别癌症基因。因此，我们表明 PI3K 信号输出强度和 p27Kip1 功能是特定环境 ECC 形成的关键决定因素。本文在 In This Issue 功能中突出显示，[p. 2945][1][1]：/lookup/volpage/11/2945?iss=12