Castration-resistant prostate cancer (CRPC) is driven by AR gene aberrations that arise during androgen receptor (AR)-targeted therapy. AR amplification and mutations have been profiled in circulating tumor cells (CTCs), but whether AR gene rearrangements can be assessed in CTCs is unknown. In this study, we leveraged CRPC cell lines with defined AR gene rearrangements to develop and validate a CTC DNA analysis approach that utilized whole genome amplification and targeted DNA-sequencing of AR and other genes important in CRPC. We tested the utility of this approach by analyzing matched CTC DNA and plasma cell-free DNA (cfDNA) from a case series of ten CRPC patients. One of ten CTC samples and two of ten cfDNA samples were positive for AR gene rearrangements. All AR gene rearrangements were discordant between matched liquid biopsy samples. One patient harbored separate AR gene rearrangements in CTC DNA and cfDNA, but concordant AR amplification and AR T878A mutation. This patient also displayed concordant loss of TP53 and PTEN, but the loss of RB1 in cfDNA only. The overall frequency of discordant alterations in these genes between matched CTC DNA and cfDNA was high. This study establishes the technical feasibility of analyzing structural rearrangements, mutations, and copy number variants in AR and other CRPC genes using two different sources of DNA from a single blood sample. Paired CTC DNA and cfDNA analysis may have utility for capturing the heterogeneity of genetic alterations in CRPC patients.

中文翻译：

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液体活检中的 AR 基因重排分析揭示了致命前列腺癌的异质性。

去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 是由雄激素受体 (AR) 靶向治疗期间出现的 AR 基因畸变驱动的。AR 扩增和突变已在循环肿瘤细胞 (CTC) 中进行了分析，但是否可以在 CTC 中评估 AR 基因重排尚不清楚。在这项研究中，我们利用具有明确 AR 基因重排的 CRPC 细胞系来开发和验证一种 CTC DNA 分析方法，该方法利用全基因组扩增和靶向 DNA 测序 AR 和其他在 CRPC 中重要的基因。我们通过分析来自 10 名 CRPC 患者的病例系列匹配的 CTC DNA 和浆细胞游离 DNA (cfDNA) 来测试这种方法的效用。十个 CTC 样本中的一个和十个 cfDNA 样本中的两个对 AR 基因重排呈阳性。所有 AR 基因重排在匹配的液体活检样本之间不一致。一名患者在 CTC DNA 和 cfDNA 中存在单独的 AR 基因重排，但 AR 扩增和 AR T878A 突变一致。该患者还表现出 TP53 和 PTEN 的一致丢失，但仅 cfDNA 中 RB1 的丢失。这些基因在匹配的 CTC DNA 和 cfDNA 之间的不一致改变的总体频率很高。本研究确立了使用来自单一血液样本的两种不同 DNA 来源分析 AR 和其他 CRPC 基因中的结构重排、突变和拷贝数变异的技术可行性。配对的 CTC DNA 和 cfDNA 分析可能有助于捕获 CRPC 患者遗传改变的异质性。但仅在 cfDNA 中丢失 RB1。这些基因在匹配的 CTC DNA 和 cfDNA 之间的不一致改变的总体频率很高。本研究确立了使用来自单一血液样本的两种不同 DNA 来源分析 AR 和其他 CRPC 基因中的结构重排、突变和拷贝数变异的技术可行性。配对的 CTC DNA 和 cfDNA 分析可能有助于捕获 CRPC 患者遗传改变的异质性。但仅在 cfDNA 中丢失 RB1。这些基因在匹配的 CTC DNA 和 cfDNA 之间的不一致改变的总体频率很高。本研究确立了使用来自单一血液样本的两种不同 DNA 来源分析 AR 和其他 CRPC 基因中的结构重排、突变和拷贝数变异的技术可行性。配对的 CTC DNA 和 cfDNA 分析可能有助于捕获 CRPC 患者遗传改变的异质性。