Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) promotes lysosomal degradation of the LDL receptor and is a key regulator of cholesterol metabolism. After the liver, the small intestine is the second organ that highly expresses PCSK9. However, the small intestine's ability to secrete PCSK9 remains a matter of debate. While liver-specific PCSK9-deficient mice present no PCSK9 in systemic blood, human intestinal Caco-2 cells can actively secrete PCSK9. This raises the possibility for active intestinal secretion via the portal blood. Here we aimed to determine whether enterocytes can secrete PCSK9 using in vitro, ex vivo and in vivo approaches. We first observed that PCSK9 secretion from Caco-2 cells was biphasic and dependent on Caco-2 maturation status. Transcriptional analysis suggested that this transient reduction in PCSK9 secretion might be due to loss of SREBP2-mediated transcription of PCSK9. Consistently, PCSK9 secretion was not detected ex vivo in human or mouse intestinal biopsies mounted in Ussing chambers. Finally, direct comparison of systemic versus portal blood PCSK9 concentrations in wild-type or liver-specific PCSK9-deficient mice confirmed the inability of the small intestine to secrete PCSK9 into the portal compartment. Altogether, our data demonstrate that mature enterocytes do not secrete PCSK9 and reinforce the central role of the liver in the regulation the concentration of circulating PCSK9 and consequently of cellular LDL receptors.

中文翻译：

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PCSK9 不从成熟分化的肠细胞分泌。

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型 (PCSK9) 促进 LDL 受体的溶酶体降解，是胆固醇代谢的关键调节剂。在肝脏之后，小肠是第二个高表达 PCSK9 的器官。然而，小肠分泌 PCSK9 的能力仍然存在争议。虽然肝脏特异性 PCSK9 缺陷小鼠全身血液中不存在 PCSK9，但人肠道 Caco-2 细胞可以主动分泌 PCSK9。这增加了通过门静脉血进行主动肠道分泌的可能性。在这里，我们旨在确定肠细胞是否可以使用体外、离体和体内方法分泌 PCSK9。我们首先观察到来自 Caco-2 细胞的 PCSK9 分泌是双相的并且依赖于 Caco-2 成熟状态。转录分析表明，这种 PCSK9 分泌的短暂减少可能是由于 SREBP2 介导的 PCSK9 转录丢失。一致地，在安装在 Ussing 室中的人类或小鼠肠道活检中未检测到 PCSK9 分泌。最后，直接比较野生型或肝脏特异性 PCSK9 缺陷小鼠的全身与门静脉血 PCSK9 浓度证实了小肠无法将 PCSK9 分泌到门静脉隔室中。总之，我们的数据表明，成熟的肠上皮细胞不分泌 PCSK9，并加强了肝脏在调节循环 PCSK9 浓度和细胞 LDL 受体浓度方面的核心作用。在安装在 Ussing 室中的人类或小鼠肠道活检中未检测到 PCSK9 分泌。最后，直接比较野生型或肝脏特异性 PCSK9 缺陷小鼠的全身与门静脉血 PCSK9 浓度证实了小肠无法将 PCSK9 分泌到门静脉隔室中。总之，我们的数据表明，成熟的肠上皮细胞不分泌 PCSK9，并加强了肝脏在调节循环 PCSK9 浓度和细胞 LDL 受体浓度方面的核心作用。在安装在 Ussing 室中的人类或小鼠肠道活检中未检测到 PCSK9 分泌。最后，直接比较野生型或肝脏特异性 PCSK9 缺陷小鼠的全身与门静脉血 PCSK9 浓度证实了小肠无法将 PCSK9 分泌到门静脉隔室中。总之，我们的数据表明，成熟的肠上皮细胞不分泌 PCSK9，并加强了肝脏在调节循环 PCSK9 浓度和细胞 LDL 受体浓度方面的核心作用。