Insulin resistance, defined as a defect in insulin-mediated control of glucose metabolism in tissues — prominently in muscle, fat and liver — is one of the earliest manifestations of a constellation of human diseases that includes type 2 diabetes and cardiovascular disease. These diseases are typically associated with intertwined metabolic abnormalities, including obesity, hyperinsulinaemia, hyperglycaemia and hyperlipidaemia. Insulin resistance is caused by a combination of genetic and environmental factors. Recent genetic and biochemical studies suggest a key role for adipose tissue in the development of insulin resistance, potentially by releasing lipids and other circulating factors that promote insulin resistance in other organs. These extracellular factors perturb the intracellular concentration of a range of intermediates, including ceramide and other lipids, leading to defects in responsiveness of cells to insulin. Such intermediates may cause insulin resistance by inhibiting one or more of the proximal components in the signalling cascade downstream of insulin (insulin receptor, insulin receptor substrate (IRS) proteins or AKT). However, there is now evidence to support the view that insulin resistance is a heterogeneous disorder that may variably arise in a range of metabolic tissues and that the mechanism for this effect likely involves a unified insulin resistance pathway that affects a distal step in the insulin action pathway that is more closely linked to the terminal biological response. Identifying these targets is of major importance, as it will reveal potential new targets for treatments of diseases associated with insulin resistance.

胰岛素抵抗被定义为组织中胰岛素介导的葡萄糖代谢控制缺陷——主要是肌肉、脂肪和肝脏——是包括 2 型糖尿病和心血管疾病在内的一系列人类疾病的最早表现之一。这些疾病通常与相互交织的代谢异常相关，包括肥胖、高胰岛素血症、高血糖症和高脂血症。胰岛素抵抗是由遗传和环境因素共同引起的。最近的遗传和生化研究表明，脂肪组织在胰岛素抵抗的发展中起着关键作用，可能是通过释放脂质和其他循环因子促进其他器官的胰岛素抵抗。这些细胞外因子扰乱了一系列中间体的细胞内浓度，包括神经酰胺和其他脂质，导致细胞对胰岛素的反应缺陷。此类中间体可通过抑制胰岛素下游信号级联中的一种或多种近端成分（胰岛素受体、胰岛素受体底物 (IRS) 蛋白或 AKT）而引起胰岛素抵抗。然而，现在有证据支持以下观点，即胰岛素抵抗是一种异质性疾病，可能会在一系列代谢组织中不同程度地出现，并且这种影响的机制可能涉及影响胰岛素作用远端步骤的统一胰岛素抵抗途径与终末生物反应更密切相关的通路。确定这些目标非常重要，因为它将揭示治疗胰岛素抵抗相关疾病的潜在新目标。导致细胞对胰岛素的反应性缺陷。此类中间体可通过抑制胰岛素下游信号级联中的一种或多种近端成分（胰岛素受体、胰岛素受体底物 (IRS) 蛋白或 AKT）而引起胰岛素抵抗。然而，现在有证据支持以下观点，即胰岛素抵抗是一种异质性疾病，可能会在一系列代谢组织中不同程度地出现，并且这种影响的机制可能涉及影响胰岛素作用远端步骤的统一胰岛素抵抗途径与终末生物反应更密切相关的通路。确定这些目标非常重要，因为它将揭示治疗胰岛素抵抗相关疾病的潜在新目标。导致细胞对胰岛素的反应性缺陷。此类中间体可通过抑制胰岛素下游信号级联中的一种或多种近端成分（胰岛素受体、胰岛素受体底物 (IRS) 蛋白或 AKT）而引起胰岛素抵抗。然而，现在有证据支持以下观点，即胰岛素抵抗是一种异质性疾病，可能会在一系列代谢组织中不同程度地出现，并且这种影响的机制可能涉及影响胰岛素作用远端步骤的统一胰岛素抵抗途径与终末生物反应更密切相关的通路。确定这些目标非常重要，因为它将揭示治疗胰岛素抵抗相关疾病的潜在新目标。此类中间体可通过抑制胰岛素下游信号级联中的一种或多种近端成分（胰岛素受体、胰岛素受体底物 (IRS) 蛋白或 AKT）而引起胰岛素抵抗。然而，现在有证据支持以下观点，即胰岛素抵抗是一种异质性疾病，可能会在一系列代谢组织中不同程度地出现，并且这种影响的机制可能涉及影响胰岛素作用远端步骤的统一胰岛素抵抗途径与终末生物反应更密切相关的通路。确定这些目标非常重要，因为它将揭示治疗胰岛素抵抗相关疾病的潜在新目标。此类中间体可通过抑制胰岛素下游信号级联中的一种或多种近端成分（胰岛素受体、胰岛素受体底物 (IRS) 蛋白或 AKT）而引起胰岛素抵抗。然而，现在有证据支持以下观点，即胰岛素抵抗是一种异质性疾病，可能会在一系列代谢组织中不同程度地出现，并且这种影响的机制可能涉及影响胰岛素作用远端步骤的统一胰岛素抵抗途径与终末生物反应更密切相关的通路。确定这些目标非常重要，因为它将揭示治疗胰岛素抵抗相关疾病的潜在新目标。