The repression of repetitive elements is an important facet of p53's function as a guardian of the genome. Paradoxically, we found that p53 activated by MDM2 inhibitors induced the expression of endogenous retroviruses (ERV) via increased occupancy on ERV promoters and inhibition of two major ERV repressors, histone demethylase LSD1 and DNA methyltransferase DNMT1. Double-stranded RNA stress caused by ERVs triggered type I/III interferon expression and antigen processing and presentation. Pharmacologic activation of p53 in vivo unleashed the IFN program, promoted T-cell infiltration, and significantly enhanced the efficacy of checkpoint therapy in an allograft tumor model. Furthermore, the MDM2 inhibitor ALRN-6924 induced a viral mimicry pathway and tumor inflammation signature genes in patients with melanoma. Our results identify ERV expression as the central mechanism whereby p53 induction overcomes tumor immune evasion and transforms tumor microenvironment to a favorable phenotype, providing a rationale for the synergy of MDM2 inhibitors and immunotherapy. Significance: We found that p53 activated by MDM2 inhibitors induced the expression of ERVs, in part via epigenetic factors LSD1 and DNMT1. Induction of IFN response caused by ERV derepression upon p53-targeting therapies provides a possibility to overcome resistance to immune checkpoint blockade and potentially transform “cold” tumors into “hot.” This article is highlighted in the In This Issue feature, [p. 2945][1] [1]: /lookup/volpage/11/2945?iss=12

中文翻译：

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p53 的药理学激活触发病毒模拟反应，从而消除肿瘤免疫逃逸并促进抗肿瘤免疫

抑制重复元素是 p53 作为基因组守护者功能的一个重要方面。矛盾的是，我们发现 MDM2 抑制剂激活的 p53 通过增加对 ERV 启动子的占用和抑制两种主要的 ERV 阻遏物、组蛋白去甲基化酶 LSD1 和 DNA 甲基转移酶 DNMT1 来诱导内源性逆转录病毒 (ERV) 的表达。由 ERV 引起的双链 RNA 应激触发 I/III 型干扰素表达和抗原加工和呈递。体内 p53 的药理学激活释放了 IFN 程序，促进了 T 细胞浸润，并显着增强了检查点疗法在同种异体移植肿瘤模型中的疗效。此外，MDM2 抑制剂 ALRN-6924 在黑色素瘤患者中诱导了病毒拟态途径和肿瘤炎症特征基因。我们的结果确定 ERV 表达是 p53 诱导克服肿瘤免疫逃避并将肿瘤微环境转变为有利表型的核心机制，为 MDM2 抑制剂和免疫疗法的协同作用提供了理论基础。意义：我们发现 MDM2 抑制剂激活的 p53 诱导了 ERV 的表达，部分是通过表观遗传因子 LSD1 和 DNMT1。由 ERV 去抑制 p53 靶向治疗引起的 IFN 反应的诱导提供了克服对免疫检查点阻断的抵抗力并可能将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的可能性。这篇文章在本期专题中突出显示，[p。2945][1][1]:/lookup/volpage/11/2945?iss=12 为 MDM2 抑制剂和免疫疗法的协同作用提供了基本原理。意义：我们发现 MDM2 抑制剂激活的 p53 诱导了 ERV 的表达，部分是通过表观遗传因子 LSD1 和 DNMT1。由 ERV 去抑制 p53 靶向治疗引起的 IFN 反应的诱导提供了克服对免疫检查点阻断的抵抗力并可能将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的可能性。这篇文章在本期专题中突出显示，[p。2945][1][1]:/lookup/volpage/11/2945?iss=12 为 MDM2 抑制剂和免疫疗法的协同作用提供了基本原理。意义：我们发现 MDM2 抑制剂激活的 p53 诱导了 ERV 的表达，部分是通过表观遗传因子 LSD1 和 DNMT1。由 ERV 去抑制 p53 靶向治疗引起的 IFN 反应的诱导提供了克服对免疫检查点阻断的抵抗力并可能将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的可能性。这篇文章在本期专题中突出显示，[p。2945][1][1]:/lookup/volpage/11/2945?iss=12 由 ERV 去抑制 p53 靶向治疗引起的 IFN 反应的诱导提供了克服对免疫检查点阻断的抵抗力并可能将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的可能性。这篇文章在本期专题中突出显示，[p。2945][1][1]:/lookup/volpage/11/2945?iss=12 由 ERV 去抑制 p53 靶向治疗引起的 IFN 反应的诱导提供了克服对免疫检查点阻断的抵抗力并可能将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的可能性。这篇文章在本期专题中突出显示，[p。2945][1][1]:/lookup/volpage/11/2945?iss=12