The misregulation of transforming growth factor-β (TGF-β) signaling can cause tumorigenesis, but the activation and suppression of TGF-β signaling are complicated biological processes. We discovered a protein tyrosine phosphatase nonreceptor 3 (PTPN3)-dependent regulatory mechanism in uncancerous osteoblast cells that involved a stabilizing PTPN3 interaction with the TGF-β type I receptor (TGFBR1), which impaired TGFBR1 ubiquitination by the Smurf2 (Smad ubiquitination regulatory factor 2) E3 ligase. TGFBR1 facilitated the phosphorylation of Smad2/3 (SMAD family member 2 and 3), and the phosphorylated Smad2/3 recruited Smad4 to assemble a complex that then was translocated into the nucleus to initiate gene transcription. By contrast, PTPN3 was significantly downregulated in osteosarcoma cells because the increased DNMT1 (DNA methyltransferase 1) caused a higher methylation level in the promoter of PTPN3. The decrease of PTPN3 failed to stabilize TGFBR1, causing the ubiquitination and degradation of TGFBR1 by Smurf2. The degradation of TGFBR1 impaired the phosphorylation of Smad2/3 and prevented the nuclear translocation of the Smad2/3/4 complex, thereby causing the dysregulation of TGF-β target genes and triggering tumorigenesis. Collectively, our results reveal that the DNA methylation-mediated downregulation of PTPN3 disables the stabilization of TGFBR1 and that the degradation of TGFBR1 by Smurf2 E3 ligase blocks Smad2/3/4-mediated gene expression that promotes the tumorigenesis of osteosarcoma.

中文翻译：

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撤回：DNA 甲基化介导的 PTPN3 下调减弱以增强骨肉瘤细胞中的 TGF-β 信号传导。

转化生长因子-β (TGF-β) 信号的错误调节可导致肿瘤发生，但 TGF-β 信号的激活和抑制是复杂的生物学过程。我们在非癌性成骨细胞中发现了一种蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体 3 (PTPN3) 依赖性调节机制，该机制涉及稳定的 PTPN3 与 TGF-β I 型受体 (TGFBR1) 的相互作用，后者通过 Smurf2（Smad 泛素化调节因子 2）削弱了 TGFBR1 泛素化) E3 连接酶。TGFBR1 促进 Smad2/3（SMAD 家族成员 2 和 3）的磷酸化，磷酸化的 Smad2/3 招募 Smad4 组装复合物，然后转移到细胞核中以启动基因转录。相比之下，PTPN3 在骨肉瘤细胞中显着下调，因为 DNMT1（DNA 甲基转移酶 1）的增加导致 PTPN3 启动子的甲基化水平更高。PTPN3 的减少未能稳定 TGFBR1，导致 Smurf2 泛素化和降解 TGFBR1。TGFBR1 的降解破坏了 Smad2/3 的磷酸化，阻止了 Smad2/3/4 复合物的核转位，从而导致 TGF-β 靶基因的失调并引发肿瘤发生。总的来说，我们的结果表明 DNA 甲基化介导的 PTPN3 下调使 TGFBR1 的稳定性失效，并且 Smurf2 E3 连接酶对 TGFBR1 的降解阻断了 Smad2/3/4 介导的促进骨肉瘤肿瘤发生的基因表达。PTPN3 的减少未能稳定 TGFBR1，导致 Smurf2 泛素化和降解 TGFBR1。TGFBR1 的降解损害了 Smad2/3 的磷酸化，阻止了 Smad2/3/4 复合物的核转位，从而导致 TGF-β 靶基因的失调并引发肿瘤发生。总的来说，我们的结果表明 DNA 甲基化介导的 PTPN3 下调使 TGFBR1 的稳定性失效，并且 Smurf2 E3 连接酶对 TGFBR1 的降解阻断了 Smad2/3/4 介导的促进骨肉瘤肿瘤发生的基因表达。PTPN3 的减少未能稳定 TGFBR1，导致 Smurf2 泛素化和降解 TGFBR1。TGFBR1 的降解破坏了 Smad2/3 的磷酸化，阻止了 Smad2/3/4 复合物的核转位，从而导致 TGF-β 靶基因的失调并引发肿瘤发生。总的来说，我们的结果表明 DNA 甲基化介导的 PTPN3 下调使 TGFBR1 的稳定性失效，并且 Smurf2 E3 连接酶对 TGFBR1 的降解阻断了 Smad2/3/4 介导的促进骨肉瘤肿瘤发生的基因表达。从而导致 TGF-β 靶基因的失调并引发肿瘤发生。总的来说，我们的结果表明 DNA 甲基化介导的 PTPN3 下调使 TGFBR1 的稳定性失效，并且 Smurf2 E3 连接酶对 TGFBR1 的降解阻断了 Smad2/3/4 介导的促进骨肉瘤肿瘤发生的基因表达。从而导致 TGF-β 靶基因的失调并引发肿瘤发生。总的来说，我们的结果表明 DNA 甲基化介导的 PTPN3 下调使 TGFBR1 的稳定性失效，并且 Smurf2 E3 连接酶对 TGFBR1 的降解阻断了 Smad2/3/4 介导的促进骨肉瘤肿瘤发生的基因表达。