For limited clinical benefits and acquired resistance by sorafenib, new therapeutic strategies and molecular targets for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma (HCC) are urgently needed. This study aimed to evaluate the potential antitumor effects of the second-generation proteasome inhibitor delanzomib on HCC. The results demonstrated that delanzomib displayed excellent antitumor activity on HCC cells with sensitivity or resistance to sorafenib in a time- and dose-response manner, by inducing G2/M cell cycle arrest and apoptosis in vitro. Cell cycle arrest was associated with the activation of p21/Cdc2/cyclin B1 pathway, and cell apoptosis was confirmed by PARP and caspase-3 cleavage. In addition, delanzomib induced endoplasmic reticulum stress (ERS) in HCC cells by activating the PERK and ERS-associated proteins including p-eIF2α, ATF4 and CHOP. Selective inhibition of eIF2α dephosphorylation by salubrinal could significantly reduce delanzomib-induced apoptosis in HCC cells. In vivo, delanzomib could also exhibit effective antitumor properties on patient-derived xenograft mouse model of HCC with relative low drug-associated cytotoxicity. Compared to control group, 3 and 10 mg/kg of delanzomib significantly reduced the tumor volume by 33.1% and 87.2% respectively after 3 weeks treatment, with no significant change on the body weight and the level of serum biochemical indexes including ALT, AST and BUN. In conclusion, delanzomib could exhibit good pre-clinical antitumor effects against HCC cells by inducing ERS and activating the PERK/eIF2α/ATF4/CHOP pathway, as potential drug candidate on treatment of advanced HCC patients.

中文翻译：

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内质网应激通过 PERK/eIF2α/ATF4/CHOP 通路触发 delanzomib 诱导的 HCC 细胞凋亡。

由于索拉非尼的临床获益有限和获得性耐药，迫切需要新的治疗策略和分子靶点来治疗晚期肝细胞癌 (HCC)。本研究旨在评估第二代蛋白酶体抑制剂 delanzomib 对 HCC 的潜在抗肿瘤作用。结果表明，delanzomib 通过在体外诱导 G2/M 细胞周期停滞和细胞凋亡，以时间和剂量反应方式对索拉非尼敏感或耐药的 HCC 细胞显示出优异的抗肿瘤活性。细胞周期停滞与 p21/Cdc2/cyclin B1 通路的激活有关，细胞凋亡通过 PARP 和 caspase-3 裂解得到证实。此外，delanzomib 通过激活 PERK 和 ERS ​​相关蛋白（包括 p-eIF2α、ATF4 和 CHOP。Salubrinal 选择性抑制 eIF2α 去磷酸化可显着减少 delanzomib 诱导的 HCC 细胞凋亡。在体内，delanzomib 还可以在患者来源的 HCC 异种移植小鼠模型上表现出有效的抗肿瘤特性，并且药物相关的细胞毒性相对较低。与对照组相比，delanzomib 3 和 10 mg/kg 治疗 3 周后肿瘤体积分别显着减小 33.1% 和 87.2%，体重和血清生化指标包括 ALT、AST 和包子。总之，delanzomib 可以通过诱导 ERS ​​和激活 PERK/eIF2α/ATF4/CHOP 通路对 HCC 细胞表现出良好的临床前抗肿瘤作用，作为治疗晚期 HCC 患者的潜在候选药物。Salubrinal 选择性抑制 eIF2α 去磷酸化可显着减少 delanzomib 诱导的 HCC 细胞凋亡。在体内，delanzomib 还可以在患者来源的 HCC 异种移植小鼠模型上表现出有效的抗肿瘤特性，并且药物相关的细胞毒性相对较低。与对照组相比，delanzomib 3 和 10 mg/kg 治疗 3 周后肿瘤体积分别显着减小 33.1% 和 87.2%，体重和血清生化指标包括 ALT、AST 和包子。总之，delanzomib 可以通过诱导 ERS ​​和激活 PERK/eIF2α/ATF4/CHOP 通路对 HCC 细胞表现出良好的临床前抗肿瘤作用，作为治疗晚期 HCC 患者的潜在候选药物。Salubrinal 选择性抑制 eIF2α 去磷酸化可显着减少 delanzomib 诱导的 HCC 细胞凋亡。在体内，delanzomib 还可以在患者来源的 HCC 异种移植小鼠模型上表现出有效的抗肿瘤特性，并且药物相关的细胞毒性相对较低。与对照组相比，delanzomib 3 和 10 mg/kg 治疗 3 周后肿瘤体积分别显着减小 33.1% 和 87.2%，体重和血清生化指标包括 ALT、AST 和包子。总之，delanzomib 可以通过诱导 ERS ​​和激活 PERK/eIF2α/ATF4/CHOP 通路对 HCC 细胞表现出良好的临床前抗肿瘤作用，作为治疗晚期 HCC 患者的潜在候选药物。