ABSTRACT

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease characterized by widespread joint inflammation, which leads to joint damage, disability, and mortality. Among the several types of immune cells, myeloid cells such as macrophages are critical for controlling the pathogenesis of RA. Inositol phosphates are water-soluble signaling molecules, which are synthesized by a series of enzymes including inositol phosphate kinases. Previous studies revealed actions of inositol phosphates and their metabolic enzymes in the modulation of inflammation such as Toll-like receptor-triggered innate immunity. However, the physiological roles of inositol polyphosphate (IP) metabolism in the regulation of RA remain largely uncharacterized. Therefore, our study sought to determine the role of inositol polyphosphate multikinase (IPMK), a key enzyme for IP metabolism and various cellular signaling control mechanisms, in mediating RA. Using myeloid cell-specific IPMK knockout (KO) mice, arthritis was induced via intraperitoneal K/BxN serum injection, after which disease severity was evaluated. Both wild-type and IPMK KO mice developed similar RA phenotypes; however, conditional deletion of IPMK in myeloid cells led to elevated arthritis scores during the resolution phase, suggesting that IPMK deficiency in myeloid cells impairs the resolution of inflammation. Bone marrow-derived IPMK KO macrophages exhibited no apparent defects in immunoglobulin Fc receptor (FcR) activation, osteoclast differentiation, or resolvin signaling. Taken together, our findings suggest that myeloid IPMK is a key determinant of RA resolution.

摘要

类风湿性关节炎 (RA) 是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是广泛的关节炎症，可导致关节损伤、残疾和死亡。在几种类型的免疫细胞中，巨噬细胞等骨髓细胞对于控制 RA 的发病机制至关重要。磷酸肌醇是水溶性信号分子，由包括肌醇磷酸激酶在内的一系列酶合成。先前的研究揭示了磷酸肌醇及其代谢酶在调节炎症（如 Toll 样受体触发的先天免疫）中的作用。然而，肌醇多磷酸 (IP) 代谢在 RA 调节中的生理作用在很大程度上仍未得到表征。因此，我们的研究试图确定肌醇多磷酸多激酶 (IPMK) 的作用，IP 代谢和各种细胞信号控制机制的关键酶，介导 RA。使用骨髓细胞特异性 IPMK 敲除 (KO) 小鼠，通过腹膜内 K/BxN 血清注射诱导关节炎，然后评估疾病严重程度。野生型和 IPMK KO 小鼠都发展出相似的 RA 表型；然而，骨髓细胞中 IPMK 的条件性缺失导致消退阶段关节炎评分升高，这表明骨髓细胞中 IPMK 的缺乏会损害炎症的消退。骨髓来源的 IPMK KO 巨噬细胞在免疫球蛋白 Fc 受体 (FcR) 激活、破骨细胞分化或溶解素信号传导方面没有表现出明显缺陷。总之，我们的研究结果表明髓系 IPMK 是 RA 解决的关键决定因素。在调解 RA。使用骨髓细胞特异性 IPMK 敲除 (KO) 小鼠，通过腹膜内 K/BxN 血清注射诱导关节炎，然后评估疾病严重程度。野生型和 IPMK KO 小鼠都发展出相似的 RA 表型；然而，骨髓细胞中 IPMK 的条件性缺失导致消退阶段关节炎评分升高，这表明骨髓细胞中 IPMK 的缺乏会损害炎症的消退。骨髓来源的 IPMK KO 巨噬细胞在免疫球蛋白 Fc 受体 (FcR) 激活、破骨细胞分化或溶解素信号传导方面没有表现出明显缺陷。总之，我们的研究结果表明髓系 IPMK 是 RA 解决的关键决定因素。在调解 RA。使用骨髓细胞特异性 IPMK 敲除 (KO) 小鼠，通过腹膜内 K/BxN 血清注射诱导关节炎，然后评估疾病严重程度。野生型和 IPMK KO 小鼠都发展出相似的 RA 表型；然而，骨髓细胞中 IPMK 的条件性缺失导致消退阶段关节炎评分升高，这表明骨髓细胞中 IPMK 的缺乏会损害炎症的消退。骨髓来源的 IPMK KO 巨噬细胞在免疫球蛋白 Fc 受体 (FcR) 激活、破骨细胞分化或溶解素信号传导方面没有表现出明显缺陷。总之，我们的研究结果表明髓系 IPMK 是 RA 解决的关键决定因素。之后评估疾病的严重程度。野生型和 IPMK KO 小鼠都发展出相似的 RA 表型；然而，骨髓细胞中 IPMK 的条件性缺失导致消退阶段关节炎评分升高，这表明骨髓细胞中 IPMK 的缺乏会损害炎症的消退。骨髓来源的 IPMK KO 巨噬细胞在免疫球蛋白 Fc 受体 (FcR) 激活、破骨细胞分化或溶解素信号传导方面没有表现出明显缺陷。总之，我们的研究结果表明髓系 IPMK 是 RA 解决的关键决定因素。之后评估疾病的严重程度。野生型和 IPMK KO 小鼠都发展出相似的 RA 表型；然而，骨髓细胞中 IPMK 的条件性缺失导致消退阶段关节炎评分升高，这表明骨髓细胞中 IPMK 的缺乏会损害炎症的消退。骨髓来源的 IPMK KO 巨噬细胞在免疫球蛋白 Fc 受体 (FcR) 激活、破骨细胞分化或溶解素信号传导方面没有表现出明显缺陷。总之，我们的研究结果表明髓系 IPMK 是 RA 解决的关键决定因素。表明骨髓细胞中的 IPMK 缺陷会损害炎症的消退。骨髓来源的 IPMK KO 巨噬细胞在免疫球蛋白 Fc 受体 (FcR) 激活、破骨细胞分化或溶解素信号传导方面没有表现出明显缺陷。总之，我们的研究结果表明髓系 IPMK 是 RA 解决的关键决定因素。表明髓样细胞中的 IPMK 缺陷会损害炎症的消退。骨髓来源的 IPMK KO 巨噬细胞在免疫球蛋白 Fc 受体 (FcR) 激活、破骨细胞分化或溶解素信号传导方面没有表现出明显缺陷。总之，我们的研究结果表明髓系 IPMK 是 RA 解决的关键决定因素。