The development of chronic kidney disease (CKD) drugs remains a challenge due to the variations in the genes. The vitamin D receptor (VDR) and Cytochrome 24A1 (CYP24A1) genetic variants might affect the drug potency, efficacy and pathway. Here we have to analyse and determine the deleterious single-nucleotide polymorphisms (nsSNPs) of VDR and CYP24A1 genes and their different population's drug responses in different populations to understand the key role in CKD. Among that the large scale of nsSNP, we used certain computational tools that predicted six missense variants are observed to be significantly damaging effect and SNP variability with large differences in various populations. Molecular docking studies were carried out by clinical and our screened compounds to VDR and CYP24A1. Docking results revealed all the compounds have a good binding affinity (Score). The screened compounds (TCM_2868 and UNPD_141613) show good binding affinity when compared to known compounds. The QM/MM study revealed that the compounds have electron transfer ability and act as a donor/acceptor to mutated proteins. The structural and conformational changes of protein complexes were analysed by molecular dynamics study. Hence, this study helps to identify suitable drugs through drug discovery in CKD treatment. The abovementioned compounds have more binding affinity, efficacy, and potency of both wild and mutant of VDR and CYP24A1.

中文翻译：

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关于维生素 D 受体和 CYP24A1 有害单核苷酸多态性的结构和功能见解：一种计算和药物基因组学的永久方法

由于基因的变异，慢性肾病（CKD）药物的开发仍然是一个挑战。维生素 D 受体 (VDR) 和细胞色素 24A1 (CYP24A1) 遗传变异可能会影响药物效力、功效和途径。在这里，我们必须分析和确定 VDR 和 CYP24A1 基因的有害单核苷酸多态性 (nsSNPs) 及其不同人群在不同人群中的药物反应，以了解 CKD 中的关键作用。在大规模的 nsSNP 中，我们使用了某些计算工具来预测 6 个错义变异被观察到具有显着的破坏性影响和 SNP 变异性，并且在不同人群中存在很大差异。通过临床和我们筛选的化合物对 VDR 和 CYP24A1 进行分子对接研究。对接结果显示所有化合物都具有良好的结合亲和力（Score）。与已知化合物相比，筛选的化合物（TCM_2868 和 UNPD_141613）显示出良好的结合亲和力。QM/MM 研究表明，这些化合物具有电子转移能力，可作为突变蛋白质的供体/受体。通过分子动力学研究分析了蛋白质复合物的结构和构象变化。因此，本研究有助于通过 CKD 治疗中的药物发现来确定合适的药物。上述化合物对 VDR 和 CYP24A1 的野生型和突变型都具有更高的结合亲和力、功效和效力。QM/MM 研究表明，这些化合物具有电子转移能力，可作为突变蛋白质的供体/受体。通过分子动力学研究分析了蛋白质复合物的结构和构象变化。因此，本研究有助于通过 CKD 治疗中的药物发现来确定合适的药物。上述化合物对 VDR 和 CYP24A1 的野生型和突变型都具有更高的结合亲和力、功效和效力。QM/MM 研究表明，这些化合物具有电子转移能力，可作为突变蛋白质的供体/受体。通过分子动力学研究分析了蛋白质复合物的结构和构象变化。因此，本研究有助于通过 CKD 治疗中的药物发现来确定合适的药物。上述化合物对 VDR 和 CYP24A1 的野生型和突变型都具有更高的结合亲和力、功效和效力。