Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy mediates unprecedented benefit in certain leukemias and lymphomas, but has yet to achieve similar success in combating solid tumors. A substantial body of work indicates that the accumulation of adenosine in the solid tumor microenvironment (TME) plays a crucial role in abrogating immunotherapies. Adenosine deaminase 1 (ADA) catabolizes adenosine into inosine and is indispensable for a functional immune system. We have, for the first time, engineered CAR T cells to overexpress ADA. To potentially improve the pharmacokinetic profile of ADA, we have modified the overexpressed ADA in two ways, through the incorporation of a (1) albumin-binding domain or (2) collagen-binding domain. ADA and modified ADA were successfully expressed by CAR T cells and augmented CAR T cell exhaustion resistance. In a preclinical engineered ovarian carcinoma xenograft model, ADA and collagen-binding ADA overexpression significantly enhanced CAR T cell expansion, tumor tissue infiltration, tumor growth control, and overall survival, whereas albumin-binding ADA overexpression did not. Furthermore, in a syngeneic colon cancer solid tumor model, the overexpression of mouse ADA by cancer cells significantly reduced tumor burden and remodeled the TME to favor antitumor immunity. The overexpression of ADA for enhanced cell therapy is a safe, straightforward, reproducible genetic modification that can be utilized in current CAR T cell constructs to result in an armored CAR T product with superior therapeutic potential.

中文翻译：

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腺苷脱氨酶 1 过表达增强嵌合抗原受体工程 T 细胞的抗肿瘤功效

嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法在某些白血病和淋巴瘤中发挥了前所未有的益处，但在对抗实体瘤方面尚未取得类似的成功。大量工作表明，实体瘤微环境 (TME) 中腺苷的积累在废除免疫疗法方面起着至关重要的作用。腺苷脱氨酶 1 (ADA) 将腺苷分解代谢为肌苷，对于功能性免疫系统来说是必不可少的。我们首次设计了 CAR T 细胞来过度表达 ADA。为了可能改善 ADA 的药代动力学特征，我们通过掺入 (1) 白蛋白结合域或 (2) 胶原蛋白结合域，以两种方式修改了过表达的 ADA。ADA 和修饰的 ADA 被 CAR T 细胞成功表达并增强了 CAR T 细胞耗竭抵抗力。在临床前工程化卵巢癌异种移植模型中，ADA 和胶原蛋白结合 ADA 过表达显着增强了 CAR T 细胞扩增、肿瘤组织浸润、肿瘤生长控制和总体存活率，而白蛋白结合 ADA 过表达则没有。此外，在同基因结肠癌实体瘤模型中，癌细胞过表达小鼠 ADA 可显着降低肿瘤负荷并重塑 TME 以支持抗肿瘤免疫。用于增强细胞治疗的 ADA 过表达是一种安全、直接、可重复的基因修饰，可用于当前的 CAR T 细胞构建，以产生具有卓越治疗潜力的装甲 CAR T 产品。肿瘤组织浸润、肿瘤生长控制和总生存期，而白蛋白结合 ADA 过表达则没有。此外，在同基因结肠癌实体瘤模型中，癌细胞过表达小鼠 ADA 可显着降低肿瘤负荷并重塑 TME 以支持抗肿瘤免疫。用于增强细胞治疗的 ADA 过表达是一种安全、直接、可重复的基因修饰，可用于当前的 CAR T 细胞构建，以产生具有卓越治疗潜力的装甲 CAR T 产品。肿瘤组织浸润、肿瘤生长控制和总生存期，而白蛋白结合 ADA 过表达则没有。此外，在同基因结肠癌实体瘤模型中，癌细胞过表达小鼠 ADA 可显着降低肿瘤负荷并重塑 TME 以支持抗肿瘤免疫。用于增强细胞治疗的 ADA 过表达是一种安全、直接、可重复的基因修饰，可用于当前的 CAR T 细胞构建，以产生具有卓越治疗潜力的装甲 CAR T 产品。癌细胞过度表达小鼠 ADA 可显着降低肿瘤负荷并重塑 TME 以支持抗肿瘤免疫。用于增强细胞治疗的 ADA 过表达是一种安全、直接、可重复的基因修饰，可用于当前的 CAR T 细胞构建，以产生具有卓越治疗潜力的装甲 CAR T 产品。癌细胞过度表达小鼠 ADA 可显着降低肿瘤负荷并重塑 TME 以支持抗肿瘤免疫。用于增强细胞治疗的 ADA 过表达是一种安全、直接、可重复的基因修饰，可用于当前的 CAR T 细胞构建，以产生具有卓越治疗潜力的装甲 CAR T 产品。